Tratamentul genetic în cadrul afecțiunilor neoplazice

Tratamentul genetic în bolile neoplazice sau terapia genică antineoplazică presupune diferitelor tipuri de cancere prin utilizarea unor preparate medicamentoase care conțin material genetic aparținând organismului uman.

Aceasta se poate realiza prin diferite metode prin intermediul cărora are loc inserarea anumitor gene la nivelul genomului celulelor canceroase, utilizarea anumitor tehnici prin care se poate realiza ștergerea expresiei genelor implicate în formarea leziunilor canceroase sau folosirea acidului nucleic (ADN sau ARN) pentru dereglarea sintezei proteice.

Studiile experimentale realizate în acest sens au demonstrat că modificarea celulelor canceroase se poate realiza prin intermediul tratamentului genetic, care poate fi realizat in vivo (modificarea celulelor în interiorul organismului uman) sau in vitro (transformarea celulelor în afara organismului uman).

Tratamentul genetic prezintă următoarele obiective:

• Reducerea expresivității genelor tumorale
• Refacerea structurală a genelor care au suferit mutații (prin administrarea terapiei genetice cu oncogene sau gene supresoare)
• Stimularea proceselor imunosupresoare.

În practica medicală, prin intermediul terapiei genice antineoplazice se poate realiza:

• Inactivarea oncogenelor
• Transferul anumitor gene de supresie tumorală
• Introducerea în structura celulelor canceroase a unor gene sensibile la anumite medicamente citostatice, denumite gene suicidare, care la administrarea medicamentului respectiv va iniția distrugerea celulelor canceroase
• Tratament imunogenetic care presupune administrarea unor vaccinuri cu celule canceroase sau a unor molecule care vor determina distrugerea celulelor canceroase
• Ștergerea expresivității anumitor gene. [2], [4], [5]

Terapia genică de activare a genelor de supresie tumorală

Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului genetic este asigurarea funcționalității genelor de supresie tumorală și buna desfășurare a ciclului celular. Studiile au arătat că restabilirea funcționalității genelor de supresie tumorală poate determina apariția unor tulburări în structura fenotipului malign.

Atunci când genele de supresie tumorală își pierd funcționalitatea este întreruptă desfășurarea procesului de apoptoză celulară (moartea celulară programată) la nivelul celulelor canceroase cu multiplicarea lor necontrolată. Un exemplu în acest sens ar fi prezența mutațiilor la nivelul genei p53, prezente în numeroase patologii neoplazice; introducerea acestei gene în structura celulelor tumorale s-a dovedit a fi eficientă în cadrul tratamentului antineoplazic.

De asemenea, pot fi descrise anumite gene care blochează procesul de diseminare tumorală, împiedicând apariția metastazelor. Aceste gene sunt: gena nm-23, caderina E, receptorul pentru fibronectină și conexina. Gena nm-23 codifică o anumită proteină care acționează asupra altor proteine din familia ras; scăderea expresivității sau ștergerea unei alele apaținând acestei gene se asociază riscului crescut de metastazare în cadrul neoplasmului colorectal sau mamar. [1], [2], [3]

Oncogenele

Oncogenele sunt gene celulare implicate în procesul de sinteză a proteinelor care la rândul lor sunt implicate în procesul de multiplicare și maturare celulară. Apariția unor anomalii la nivelul oncogenelor determină transformarea celulelor sănătoase în celule tumorale. Terapia genetică adresată oncogenelor presupune întreruperea funcționalității anumitor gene răspunzătoare de multiplicarea exagerată a celulelor canceroase și apariția metastazelor.

Este cunoscut faptul că apariția unor mutații la nivelul genelor ras sau BCR/ABL determină apariția și multiplicarea celulelor canceroase. În practica medicală au fost elaborate anumite metode terapeutice care acționează prin blocarea procesului de transcriere a genei tumorale bcr/abl sau prin blocarea mecanismului de acțiune a genei ras.

Aceasta din urmă se poate realiza prin elaborarea ARN-ului antisens, un oligonucleotid (oligonucleotidul este o porțiune scurtă dintr-un acid nucleic) care acționează prin blocarea expresivității genelor canceroase. Aceasta metodă este frecvent utilizată în cazul bolnavilor cu neoplasm pulmonar cu prezența genei tumorale K-ras la efectuarea testelor genetice. În acest caz ARN-ul antisens determină distrugerea celulelor canceroase (prezintă acțiune tumoricidă).

Au fost efectuate anumite studii în rândul bolnavilor cu neoplasm pulmonar nerezecabil, în cadrul cărora au fost injectate în interiorul formațiunii tumorale a unor particule de ARN antisens cu acțiune împotriva genelor tumorale K-ras (anti-K-ras) . Acesta a prezentat activitate anticanceroasă determinând distrugerea celulelor canceroase. [2], [4], [5]

Tratamentul genetic cu gene suicidare

Genele suicidare sunt o categorie de gene sensibile la anumite substanțe de medicamente citostatice care sunt introduse în interiorul celulelor tumorale și determină inițierea distrugerii acestor celule. Genele suicidare elaborează o enzimă care acționează prin transformarea unei molecule de medicament citostatic inițial netoxic pentru celulele canceroase, într-o moleculă toxică, care va determina moartea celulelor tumorale la nivelul cărora au fost introduse acest tip de gene. Cele mai utilizate în acest sens au fost următoarele gene:

• gena specifică citozindeaminazei (CD), prezentă la nivelul Escherichia coli, care acționează asupra 5-fluorocitozinei
• gena specifică timidinkinazei, prezentă la nivelul virusului Herpes simplex (gena HSV-TK) asociată ganciclovirului.

Gena specifică citozindeaminazei (gena CD) acționează prin transformarea 5-fluorocitozinei în 5-fluorouracil, o substanță citostatică administrată bolnavilor cu neoplasm gastrointestinal cu metastaze hepatice. Localizarea genei CD la nivelul metastazelor hepatice se poate realiza prin utilizarea unor elemente promotoare care pot iniția activitatea genei CD la nivel tisular. Aceste elemente promtoare pot fi: gena specifică alfa-fetoproteinei sau gena specifică antigenului carcinoembrionar.

Gena specifică timidinkinazei injectată la nivelul celulelor canceroase, determină distrugerea acestora în urma administrării de ganciclovir, datorită interacțiunii acestuia din urmă cu gena HSV-TK. Această metodă terapeutică poate fi utilizată în cazurile de mezoteliom, metastaze peritoneale sau hepatice. [2], [3], [4], [5]

Expresivitatea genelor cu acțiune citotoxică sau proapoptotică

Genele cu acțiune citotoxică sunt acele gene care prin acțiunea lor determină distrugerea celulelor canceroase iar genele proapoptotice sunt acele gene care favorizează inițierea apoptozei celulare sau moartea celulară programată.

Există posibilitatea selectării genelor cu acțiune citotoxică asupa celulelor canceroase prin anumite mecanisme în interiorul organismului uman, fără administrarea medicației citostatice. Aceasta presupune transferul genelor citotoxice sau proapoptotice la nivelul celulelor tumorale, prin intermediul unor liganzi sau elemente promotoare precum factorul de necroză tumorală (TNF). [2], [4], [5]

Dezavantajele terapiei genice

Cu toate că tratamentul genetic antineoplazic s-a dovedit eficient și sigur în numeroase tipuri de boli neoplazice, pot fi descrise anumite probleme apărute în evoluția bolilor canceroase pe parcursul administrării terapiei genice. Acestea pot fi următoarele:

• Durata scurtă de acțiune a tratamentului genetic; la o anumită perioadă de la administrare, terapia genică nu mai este eficientă. Acest lucru a fost descoperit în urma testelor genetice efectuate bolnavilor supuși în antecedente tratamentului genetic. Pentru ca gena-terapeutică introdusă la nivelul celulelor canceroase să rămână funcțională și stabilă, bolnavii trebuie să fie supuși unor numeroase ședințe de terapie genică.

• Potențial carcinogen. Inserarea genei suicidare într-un loc nepotrivit, precum la nivelul unei gene supresie tumorală, poate determina apariția unor mutații la nivelul genei respective cu transformarea ei într-o celulă canceroasă.
• Răspuns imun al organismului gazdă. În cadrul tratamentului genetic, există risc de activare a imunității organismului la nivelul căruia este administrat în urma căruia acest tip de tratament își va pierde eficacitatea. Sistemul imunitar poate stimula răspunsul organismului la vectorii virali prezenți în structura genelor terapeutice, determinând întârzierea sau chiar pierderea rezultatelor terapeutice.
• Tulburări genetice. Tratamentul genetic este indicat în cazul leziunilor canceroase apărute în urma dezvoltării unor mutații la nivelul unei gene simple. Leziunile tumorale apărute sunt de obicei rezultatul mutațiilor la nivelul mai multor gene și sunt dificile de tratat. Pot fi descrise și cazuri în care tumora a apărut în urma administrării mai multor tipuri de tratamente genetice.
• Efecte secundare apărute la nivelul organismului gazdă în urma utilizării vetorilor virali în cadrul terapiei genice. Virusurile utilizate în cadrul tratamentului genetic pot determina apariția altor tipuri de boli neoplazice, pot avea efect toxic asupra organismului gazdă, pot determina apariția răspunsului imun al organismului sau a unui răspun inflamator neadecvat, greu de controlat. [1], [2], [4], [5]

Concluzii

Tratamentul genetic antineoplazic poate fi utilizat în diferite tipuri de boli canceroase pentru a acționa direct asupra celulelor tuorale (prin intermediul oncogenelor sau a genelor de supresie tumorală) sau poate sensibiliza celulele canceroase la tratamentele administrate, favorizând distrugerea acestora. Cu toate că au fost înregistrate numeroase rezultate favorabile, acțiunea terapiei genice este încă limitată.

Tratamentul antiangiogenetic este accesibil în practica medicală, în urma elaborării unor agenți medicamentoși precum: Sunitinib, Bevacizumab și Sorafenib.

Terapia genică presupune administrarea a numeroși agenți medicamentoși cu eficiență antitumorală, precum: anticorpi monoclonali, inhibitori multikinazici, inhibitori ai angiogenezei, inhibitori proteozomici, agenți de diferențiere tumorală, histondeacetilază și vaccinuri.

Folosirea în cadrul terapiei genetice antineoplazice a agenților moleculari cu acțiune țintită, prin eficiența demonstrată clinic și genetic a dus la modificarea schemelor de tratament antineoplazic și introducerea lor în cadrul terapiilor actuale.

Studiile efectuate în acest sens au demonstrat faptul că anticorpii monoclonali, inhibitorii kinazici și angiogenetici nu prezintă efect curativ, pot determina apariția răspunsului tumoral și rezistență. Din această cauză, în cadrul bolilor neoplazice, terapia genică este administrată în asocierea chimioterapiei. Pot fi administrați atât în cazurile de neoplasm avansat loco-regional și metastazat, determinând ameliorarea calității vieții și prelungirea supraviețuirii bolnavului afectat. Post fi administrați însă și în scop adjuvant, postoperator, în asocierea chimioteapiei, având efect curativ în numeroase cazuri. [1], [2], [4], [5]

Medicamente moleculare utilizate în cadrul tratamentului genetic antineoplazic

Inhibitori tirozinkinazici

• Erlotinib (cunoscut sub denumirea comercială de Tarceva
• Gefitinib (denumirea comercială de Iressa sau ZD-1839)
• Canertinib
• Lapatinib (Tyverb, Tykerb).

Inhibitori multitirozinkinazici

• Imatinib (Imatinib mesilat, Glivec sau STI-571)
• Dasatinib
• Nilotinib (Tasigna)
• Neratinib
• Bosutinib
• Crizotinib
• Vemurafenib.

Anticorpi monoclonali

• Trastuzumab (Herceptin)
• Panitumimab (Vectibix)
• Cetuximab (Erbitux)
• Pertuzumab.

Inhibitorii angiogenezei

• Bevacizumab (Avastin)
• Sunitinib (Sunitinib malate, Sutent)
• Sorafenib (Nexavar)
• Vandetanib (Zactima, ZD6474)
• Vatalanib (PTK787, ZK 222584)
• Pazopanib (Votrient)
• Axitinib (AG-0137336)
• Cediranib (AZD2171)
• Tipifarnib (R115777)
• Lonafarnib (SCF 66336)
• Motesanib
• Talidomida (Thalidomid)
• Temserolimus (Torisel)
• Everolimus (Afinitory)
• Ridaforlimus (MK-8669).

Inhibitori proteosomici

• Bortezomib (Velcade)
• Carfilozomid
• Carfilzomib.

Inhibitori ai histon-deacetilazei

• Varinostat
• Vorinostat
• Murimastat
• Prinomastat.

Agenți de demetilare

• Azacitidina (Vidaza)
• Decitabina (Dacogen).

Agenți de diferențiere

• Bexarotene (Targretin)
• Acid retinoic (Alitretinoin)
• Acid 13-cis retinoic (Isotretinoin)
• Acid all-trans retinoic (Tretinoin).

Tratament cu celule stem și Cycloplamina

  [1], [2], [3], [4], [5]