Tratamentul hormonal în cancer

Terapia hormonală este una dintre modalitățile terapeutice nonchirurgicale pentru cancer.

Terapia implică manipularea sistemului endocrin prin administrarea exogenă de hormoni specifici, în particular hormoni steroizi sau medicamente care inhibă producția sau activitatea acestor fel de hormoni (antagoniști hormonali). Deoarece hormonii steroizi motivează puternic expresia genetică în unele celule canceroase, modificarea nivelului sau a activității acestor hormoni poate opri din dezvoltare unele cancere sau chiar determină moartea celulelor tumorale.

Înlăturarea chirurgicală a organelor endocrine, cum este orhiectomia și ovarectomia pot de asemenea fi considerate o formă de terapie hormonală. (3)

Terapia hormonală este folosită pentru câteva tipuri de cancere derivate din țesuturi hormonal responsive, incluzând sânul, prostata, endometrul și suprarenalele. Terapia hormonală mai poate fi utilă și în tratarea sindroamelor paraneoplazice sau pentru a ameliora unele simptome asociate cancerului sau chimioterapiei, cum este anorexia. (5)

Tipurile de cancer în care terapia hormonală este folosită:
Cancerele care sunt hormon-sensibile sau hormon-dependente necesită hormonii pentru a se dezvolta. Terapiile hormonale pot încetini sau opri creșterea celulelor canceroase. Tipul de terapie hormonală folosită depinde de mai mulți factori, printre care și tipul de cancer.

Tipurile de cancer care răspund la terapia hormonală în ordine descrescătoare a eficacității:

• cancerul de sân
• cancerul de prostată
• cancerul endometrial
• cancerul ovarian
• cancerul renal

Tipuri de terapii hormonale și mecanismul lor de acțiune

O strategie eficientă pentru a opri din creștere și supraviețuire celulele tumorale este de a folosi medicamente care inhibă producerea hormonilor care promovează creșterea tumorii, chiar în organul de origine.

Inhibitorii aromatazei

Aceștia sunt o clasă importantă de medicamente folosite în tratamentul cancerului de sân la femeile în postmenopauza.
La menopauza, producția de estrogen din ovare se oprește, dar în alte țesuturi producătoare de estrogen aceasta continuă prin acțiunea unei enzime aromataze care acționează pe androgenii produși de suprarenale. Când acțiunea aromatazei este blocată, nivelul estrogenilor la femei poate ajunge la valori foarte mici, ducând la oprirea și/sau apoptoza celulelor tumorale hormon-responsive.

Letrozolul și anastrozolul sunt inhibitori de aromataza care s-au dovedit superiori tamoxifenului ca primă linie de tratament în cancerul de sân la femeile în postmenopauza. Exemestane este un inactivator de aromataza ireversibil, superior megestrolului pentru tratamentul cancerului metastazic de sân refractar la tamoxifen, fără a avea efecte adverse de promovare a osteoporozei fata de alte medicamente din această clasa.
Aminoglutethimida inhibă aromataza și alte enzime critice pentru sinteza hormonilor steroidieni în suprarenale. A fost mai intâi folosită pentru tratamentul cancerului de sân, dar este acum înlocuit de inhibitori de aromataza mult mai selectivi. Mai poate fi folosită pentru tratamentul sindroamelor hiperadrenocorticale, cum este Cushing și hiperaldosteronismul în carcinomul adrenocortical. (6)

Analogii GnRH

Analogii hormonului eliberator de gonadotropina (GnRH) pot fi folosiți pentru a induce o castrare chimică, adică supresia completă a producției de estrogen și progesteron în ovarele femeii sau supresia completă a producției de testosteron în testiculele barbatului. Analogii acționează printr-un efect de feedback negativ asupra stimulării continue a glandei pituitare de către acești hormoni. Leuprolidul și goserelina sunt analogi GnRH folosiți în principal în tratamentul cancerului de prostată responsiv la hormoni. Deoarece răspunsul endocrin inițial la analogii GnRH este o hipersecreție a steroizilor gonadali, antagoniștii receptorilor hormonali cum este flutamida sunt folosiți pentru a preveni o hiperdezvoltare tranzitorie a tumorii. (3)

Antagoniștii receptorilor hormonali

Antagoniștii receptorilor hormonali se leagă de receptorii normali a unui hormon specific și îi previn activarea. Receptorul țintă se poate află pe suprafață celulară, cum este cazul hormonilor peptidici și glicoroteici sau poate fi intracelular, cum este cazul receptorilor hormonilor steroizi (SERM, antiandrogenii).

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenului (SERM)

Aceste substanțe sunt o clasă importantă de agenți terapeutici hormonali care acționează că antagoniști ai receptorilor estrogenului și sunt folosiți în principal în tratarea și chemopreventia cancerului de sân. Unele substanțe din această familie, cum este tamoxifenul sunt de fapt agoniști parțiali care pot chiar crește semnalizarea receptorilor estrogenici în unele țesuturi (endometrul). Tamoxifenul este astăzi tratamentul de primă linie pentru aproape toate femeile în pre-menopauză cu cancer de sân pozitiv pentru receptorii hormonali. Raloxifenul este un alt agonist SERM parțial care nu promovează cancerul endometrial și este folosit tot în chimiopreventia cancerului de sân la femeile cu risc înalt, cat și pentru a preveni osteoporoza. Toremifen și fulvestrant sunt SERM cu activitate agonistă redusă sau absentă și sunt folosiți pentru tratamentul cancerului de sân metastazic. (7)

Antiandrogenii

Sunt o clasă de medicamente care leagă și inhibă receptorul androgenic, blocând efectele de creștere și supraviețuire promovate de către testosteron asupra unor tipuri de cancer de prostată. Flutamida și bicalutamida sunt antiandrogeni folosiți frecvent în tratamentul cancerului de prostată, ca monoterapie de lungă durată sau în primele săptămâni ale terapiei cu analogi GnRH. (1)

Progestinele

Principalul tratament pentru cancerul endometrial folosește medicamente progesteron-like denumite progestine. Cele mai folosite progestine sunt medroxiprogesteronul acetat și megestrol acetat. Progestinele sunt recomandate pacientelor tinere cu cancer endometrial incipient care doresc să rămână gravide în viitor sau în cancerele avansate. Eficacitatea tratamentului este de 30%.

Terapia hormonală în cancerul de sân

Celulele canceroase mamare au receptori pe suprafață lor, în citoplasmă și nucleu.
Mesagerii chimici precum hormonii se leagă de acești receptori producând modificări în celulă.

Celulele canceroase mamare pot sau nu să avea trei receptori importanți: pentru estrogen (ER), progesteron (PR) și HER2 (receptor pentru tirozin kinaza erbB-2) . Celulele canceroase pozitive ER depind de estrogen pentru a se dezvoltă, astfel pot fi tratate cu medicamente care blochează estrogenul (tamoxifen) și au în general un prognostic bun.
Tamoxifenul este folosit de 10 ani.

Există și medicamente care blochează producția de estrogen printr-un inhibitor de aromataza (anastrozol sau letrozol). Acestea totuși, sunt potrivite doar pentru femeile în post-menopauză, deoarece aromataza activă la femeile în postmenopauza este diferită de forma prevalentă la cele în premenopauză, fiind ineficiente.
Cancerele mamare pozitive HER2, netratate sunt mai agresive decât cele HER2 negative, dar celulele canceroase HER2 pozitive răspund la medicamente precum anticorpii monoclonali alături de chimioterapia clasică, îmbunătățind prognosticul semnificativ. Celulele care nu au niciun astfel de receptor sunt denumite triplu-negative, deși exprimă receptori pentru alți hormoni, cum este receptorul pentru androgen și prolactină. Aproximativ 70% dintre cancerele de sân sunt ER pozitive, iar majoritatea cancerelor ER pozitive sunt și PR pozitive. (2)

Tipurile de terapie hormonală folosite în cancerul de sân:

Blocarea funcției ovariene

Deoarece ovarele sunt principală sursa de estrogen la femeile în premenopauză, nivelul de estrogen poate fi redus prin eliminarea sau suprimarea funcției ovariene. Blocarea funcției ovariene este denumită ablația ovariană. Ablația ovariană poate fi făcută chirurgical sau prin radiații, fiind permanentă. Funcția ovarelor poate fi suprimată și prin tratament cu agoniști GnRH. Aceștia interferă cu semnalele trimise de către pituitară pentru a stimula ovarele să producă estrogen. Astfel de medicamente sunt goserelin și leuprolid.

Blocarea producției de estrogen

Medicamente denumite inhibitori ai aromatazei pot fi folosite pentru a bloca activitatea enzimei aromataze, pe care corpul o folosește pentru a face estrogen în ovare și alte țesuturi. Inhibitorii de aromatază sunt folosiți la femeile în postmenopauza. Totuși, aceste medicamente pot fi folosite și la pacientele în premenopauză dacă sunt asociate unor agenți care suprimă funcția ovariană. Exemplele cuprind anastrazol și letrozol, ambele inactivând temporar aromataza și exemestane care inactivează permanent aromataza. (5)

Blocarea efectelor estrogenului

Unele tipuri de medicamente interferă cu capacitatea estrogenului de a stimula creșterea celulelor canceroase mamare. SERM se leagă de receptorii estrogenului, prevenind legarea hormonului. Exemplele cuprind: tamoxifen, raloxifen și toremifen. Deoarece SERM se leagă de receptorii estrogenului, pot bloca nu doar activitatea estrogenului dar mima și efectele estrogenului. De exemplu tamoxifenul blochează efectele estrogenului în sân dar acționează similar estrogenului în uter (crescând riscul de cancer endometrial) și os (determinând osteoporoză).

Alte antiestrogenice

Fulvestrantul lucrează diferit pentru a bloca efectele estrogenului. La fel că și SERM, fulvestrantul se atașează de receptorul estrogenic și funcționează că antagonist estrogenic, totuși, nu are efecte agoniste. Este un antiestrogenic pur. (4)

Există trei principale modalități de folosire a terapiei hormonale în cancerul de sân:

Terapia adjuvanta pentru cancerul de sân în stadiu incipient

Cercetările au arătat că femeile tratate pentru cancerul de sân în stadiu incipient ERpozitiv, beneficiază de pe urma unui regim terapeutic de 5 ani cu terapie hormonală.

Terapia adjuvanta este administrată după ce principalul tratament (chirurgia), pentru a crește șansele de vindecare.

Tamoxifenul a fost aprobat pentru terapia adjuvanta la femeile în premenopauză și postmenopauză (și barbații) cu cancer ER pozitiv, iar anastrozolul și letrozolul au fost aprobate pentru femeile în postmenopauza. Exemestane este aprobat la femeile în postmenopauza care au primit deja tamoxifen în antecedente.
În cazul cancerului de sân metastazic au fost aprobate câteva terapii hormonale. Tamoxifenul este eficient în tratarea femeilor și a barbaților cu metastaze. Toremifenul este de asemenea aprobat în acest scop. Antiestrogenul fulvestrant poate fi folosit la femeile în postmenopauza după ce au fost tratate cu alți antiestrogeni. Anastrozolul și letrozolul pot fi administrați la femeile în postmenopauza că terapie inițială pentru cancerul metastazic hormon-sensibil. Aceste două medicamente, cat și exemestanul pot fi folosite și în tratamentul femeilor în postmenopauza cu cancer de sân avansat a căror condiție s-a agravat după tratamentul cu tamoxifen. (6)

Tratamentul neoadjuvant în cancerul de sân

Folosirea terapiei hormonale pentru a trata cancerul de sân înainte de chirurgie a fost studiată. Scopul este de a reduce dimensiunea tumorii și a permite chirurgia mamară conservatoare. Terapia este utilă la femeile în postmenopauza, dar rezultatele la cele în premenopauza sunt mai puțin clare. Nicio astfel de terapie nu a fost încă aprobată pentru tratamentul neoadjuvant.

Efectele adverse ale hormonoterapiei

Efectele adverse depind în mare de tipul de medicament. Bufeurile, transpirațiile nocturne și uscăciunea vaginală sunt comune. De asemenea, terapia hormonală întrerupe ciclul menstrual la femeile în premenopauză.

Efecte adverse mai puțin comune:
Tamoxifen

• risc de tromboză, mai ales pulmonară și în membrele inferioare
• atac vascular cerebral, cataractă, cancere endometriale și uterine
• osteoporoză, tulburări emoționale, depresie și pierderea libidoului
• la barbați: cefalee, greată, vărsături, erupții cutanate, impotență și scăderea interesului sexual.

Raloxifen

• risc de tromboză, în special în picioare și plămâni
• atacuri vasculare cerebrale în anumite grupuri de pacienți

Supresia ovariană

• osteoporoză
• tulburări emoționale, depresie, pierderea libidoului.

Inhibitorii aromatazei

• risc de infarct miocardic, angină, insuficientă cardiacă și hipercolesterolemie
• osteoporoză, durere articulară, depresie.

Fulvestrant

• simptome gastrointestinale
• fatigabilitate, durere.

Medicamente care pot interfera cu terapia hormonală
Antidepresivele adesea prescrise inhibă o enzimă denumită CYP2DP. Această enzimă joacă un rol important în folosirea tamoxifenului de către corp. Medicamente precum: inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, quinidina, difenhidramina și cimetidina scad eficacitatea tamoxifenului. (5) (2)

Terapia hormonală folosită în cancerul de prostată

Terapia hormonală sau de deprivare androgenică reduce nivelul hormonilor masculini, androgenii, în corp sau previn acțiunea lor asupra celulelor canceroase. Principalii androgeni sunt testosteronul și dihidrosteronul. Majoritatea androgenilor provin din testicule, dar și suprarenalele produc o cantitate mică. Androgenii stimulează creșterea celulelor canceroase prostatice.
Reducerea nivelului de androgeni sau prevenirea acțiunii lor asupra cancerului duc la micșorarea cancerului sau la dezvoltarea lui mai lentă. Totuși, terapia hormonală singură nu vindecă cancerul de prostată și uneori devine ineficientă. (3)

Tipuri de terapii hormonale folosite în cancerul de prostată:

Scăderea producției de hormoni androgeni

Analogii hormonului eliberator de hormon luteinizant scad cantitatea de testosteron produsă de către testicule. Acest tratament este uneori denumit castrare chimică. Deși analogii LHRH au un preț mai ridicat decât orhiectomia și necesită mai multe vizite la medic, majoritatea barbaților o aleg. Medicamentele permit păstrarea testiculelor, deși acestea se vor micșoră în timp. Analogii LHRH sunt injectați sau implantați subdermic. Sunt administrați o dată pe lună până la o dată pe an. Agenții disponibili cuprind: leuprolid, goserelin, triptorelin și histrelin.

Antagoniștii LHRH

Acești agenți lucrează la fel că agonistii LHRH, dar reduc nivelul testosteronului mai rapid și nu determină creșteri tumorale cum fac agonistii. Degarelix este folosit pentru a trata cancerul de prostată avansat.

Abiraterone

Medicamentele precum agonistii LHRH pot bloca testiculele de a produce androgeni, dar alte celule din corp, incluzând celulele canceroase prostatice pot încă produce mici cantități, care alimentează creșterea cancerului. Abiraterone blochează o enzima CYP17, care ajută la oprirea acestor celule din producerea anumitor hormoni, incluzând androgenii. Este indicat la barbații cu cancer de prostată avansat (încă se dezvoltă în ciuda nivelului mic al testosteronului). (4)

Antiandrogenii

Antiandrogenii trebuie să se lege de un receptor androgenic celular pentru a bloca acțiunea androgenilor. Acest tip de medicamente cuprind: flutamida, bicalutamida și nilutamida. Antiandrogenii nu sunt folosiți singuri în tratament, ei sunt combinați cu orhiectomia sau analogii LHRH ca primă linie de tratament. Regimul terapeutic este denumit blocadă androgenica combinată. Există controverse asupra eficienței acestei blocade fată de orhiectomie sau un analog LHRH unic.
Dacă există un beneficiu, acesta pare a fi mic. Unii medici testează folosirea antiandrogenilor în locul orhiectomiei sau a analogilor LHRH. Câteva studii recente au comparat eficacitatea antiandrogenilor singuri cu cea a analogilor LHRH.
Nu s-au descoperit diferențe în ratele de supraviețuire, dar câțiva antiandrogeni par a fi ușor mai puțin ineficienți.

La unii barbați, dacă terapia hormonală cu un antiandrogen nu mai este eficientă, cancerul se va opri din dezvoltare pentru o perioadă scurtă de timp doar prin oprirea antiandrogenului. Medicii numesc acest efect „sevrajul antiandrogenic”, deși nu sunt siguri de ce are loc. (3)

Enzalutamida

Acest medicament este un tip nou de antiandrogen. Când androgenii se leagă de receptor, receptorul trimite un semnal pentru celule promovând creșterea și diviziunea. Enzalutamida blochează acest semnal. La barbații cu cancer de prostată rezistent și care au fost deja tratați prin chimioterapie (docetaxel), enzalutamida scade nivelul de PSA, micșorează tumorile.

Alți agenți androgen supresanti

Estrogenii au fost cândva o alternativă la orhiectomie pentru barbații cu cancer avansat. Datorită efectelor lor adverse, estrogenii au fost în mare înlocuiți de analogii LHRH și antiandrogeni. Aceștia mai pot fi încercați totuși dacă deprivarea de androgeni nu mai este eficientă.

Ketoconazolul

Folosit pentru a trata infecțiile fungice, blochează și producerea unor hormoni, incluzând androgenii, similar abirateronului. Este indicat la barbații abia diagnosticați cu cancer de prostată avansat, oferind o metodă rapidă de a scădea testosteronul. Poate fi încercat și dacă cancerul nu răspunde la alte tratamente. (5)

Indicațiile terapiei hormonale în cancerul de prostată

• pacienții cu cancer prostatic hormono-sensibil care nu pot suportă o intervenție chirurgicală sau radioterapia sau nu pot fi vindecați prin aceste metode deoarece cancerul a depășit glanda prostatică
• în cazurile de recidivă după chirurgie sau radioterapie sau când există celule canceroase restante post-tratament
• alături de radioterapie, ca tratament inițial dacă pacientul se află la risc de recidivă
• înainte de iradiere pentru a încerca micșorarea dimensiunii tumorii pentru a face tratamentul mai eficient.

Efectele adverse ale terapiei hormonale

• reducerea sau absența dorinței sexuale
• impotență (disfuncția erectilă)
• micșorarea testiculelor și a penisului
• bufeuri, care pot dispare în timp
• sensibilitatea mamară și ginecomastie
• osteoporoză, anemie, scăderea atenției, pierderea masei musculare
• câștig în greutate, hipercolesterolemie, depresie.

Unele studii au sugerat că riscul hipertensiunii, diabetului, atacului vascular cerebral și cardiac și chiar decesul prin boli de inimă este mai mare la barbații tratați prin terapie hormonală.

• Antiandrogenii au efecte adverse similare, dar mai puține efecte secundare sexuale. Libidoul și potentă pot fi adesea menținute. Când sunt administrați alături de agonistii LHRH, diarea este efectul advers major. Greața, problemele hepatice și oboseala pot apare.
• Abirateronul nu determină efecte adverse majore, deși poate da dureri articulare și musculare, hipertensiune, retenție hidro-sodata, bufeuri, gastralgii și diaree.
• Enzalutamida poate determină și tulburări neurologice, precum vertij și convulsii.
• Aproape toate cancerele tratate prin hormoni devin rezistente după o perioadă de luni sau ani. Unii medici consideră că supresia androgenica constantă poate să nu fie necesară, recomandând tratamentul intermitent. (3)

Terapia hormonală în cancerul endometrial

Progestinele

Principalul tratament pentru cancerul endometrial folosește medicamente progesteron-like denumite progestine. Cele mai folosite progestine sunt medroxiprogesteronul acetat și megestrol acetat. Aceastea acționează prin încetinirea creșterii celulelor canceroase. Uneori hiperplazia endometriala și cancerele endometriale incipiente pot fi tratate printr-un dispozitiv intrauterin care conține levonorgestrel, o progestina. Acesta poate fi combinat cu o altă progestina, precum medroxiprogesteron acetat sau un agonist GnRH.

Antiestrogenii

Tamoxifenul este un antiestrogen folosit pentru a trata cancerul de sân și cel endometrial. (5)

Agonistii GnRH

Multe femei cu cancer endometrial au suferit o operație de înlăturare a unei părți a ovarelor. La altele, radioterapia a inactivat ovarele. Aceste metode terapeutice reduc producția de estrogen. Agonistii GnRH sunt o modalitate de a reduce nivelul de estrogen la femeile care au încă ovare funcționale. Exemplele cuprind goserelin și leuprolid.

Inhibitorii de aromataza

Chiar și după înlăturară ovarelor, estrogenul este încă produs în țesutul adipos. Acesta devine principala sursă de estrogen a corpului. Inhibitorii aromatazei opresc formarea acestui estrogen și scad nivelul estrogenului și mai mult. Exemplele cuprind letrozol, anastrozol și exemestan. Acestea sunt folosite mai ales pentru a trata cancerul de sân, dar pot fi de ajutor și în tratarea cancerului endometrial.

Efectele adverse ale terapiei hormonale în cancerul endometrial

Progestinele:

• hiperglicemie, tromboză periferică
• bufeuri, transpirații nocturne
• câștig în greutate. (6)

Terapia hormonală în cancerul de ovare

Majoritatea pacientelor cu cancer ovarian nu sunt vindecate de tratamentul de primă linie (chimioterapia asociată ovarectomiei).
Terapia hormonală cu letrozol este încă una experimentală, aplicată în câteva studii pe oameni. Acest antiestrogen folosit mai ales în cancerul de sân, s-a dovedit a prelungi viața pacientelor cu cancer ovarian epitelial estrogen-sensibil cu până la 3 ani, temporizând folosirea chimioterapiei la altele. Cel mai recent studiu a fost efectuat în 2013 în Anglia. Au fost incluse în studiu 44 de femei cu tumori ovariene care conțineau un număr mare de receptori pentru estrogen. Durata tratamentului a fost de 6 luni, iar la sfârșitul acestuia 25% dintre paciente nu mai prezentau tumora iar 33% au avut un răspuns pozitiv care a întârziat necesitatea folosirii chimioterapiei.

Terapia hormonală în carcinomul renal

Din nefericire, terapia hormonală în cancerul renal a dat rezultate dezamăgitoare. Aceasta este în general folosită pentru a trata cancerul renal metastazic decât cel primar, la un număr mic de cazuri. Medroxiprogesteronul este un agent hormonal oral care poate fi folosit pentru a ajută în tratarea anorexiei sau a inapetenței asociate cancerului. (7)