Sindroame paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice sunt manifestări care apar în cadrul unor neoplazii (cancere) ca urmare a secreţiei de către tumori a diferite citokine, hormone, peptide sau ca urmare a unui răspuns imun încrucişat.

Sindroamele paraneoplazice apar la aproximativ 8% din pacienţii care au cancer şi pot implica diferite organe şi sisteme din organism cum ar fi sistemul endocrin, sistemul neurologic etc. [1].

Toate cancerele pot determina sindroame paraneoplazice însă cancerul de plămân, cancerul de sân şi tumorile ginecologice sunt cel mai frecvent asociate cu sindroamele paraneoplazice.
Tumora primară care determină un sindrom paraneoplazic poate fi într-un stadiu incipient/subclinic, ceea ce înseamnă că paraneoplazia ajuta la descoperirea tumorii într-un stadiu precoce (ceea ce creşte şansă de vindecare), sau poate fi într-un stadiu avansat.

De multe ori, paraneoplaziile sunt asociate cu o morbiditate ridicată, de aceea tratarea acestora poate îmbunătăţi calitatea vieţii şi poate ameliora prognosticul pacienţilor neoplazici. Tratamentul sindroamelor paraneoplazice vizează eradicarea tumorii primare (în primul rând), imunosupresia şi corectarea eventualelor dezechilibre hidroelectrolitice şi acido-bazice.

Sindroame paraneoplazice endocrine

Sindroamele paraneoplazice endocrine apar ca urmare a secreţiei de către tumori a diferiţi hormoni sau peptide care determină dezechilibre hormonale.
De regulă, sindromul paraneoplazic endocrin apare după diagnosticul de cancer (tumora pulmonară, cancer renal, cancer de sân, etc. ), iar eradicarea tumorii primare corectează dezechilibrele hormonale apărute.

Cele mai frecvente sindroame endocrine paraneoplazice sunt:

• hipercalcemia
• hipoglicemia
• sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
• sindromul Cushing

Hipercalcemia

Hipercalcemia apare la aproximativ 10% din pacienţii cu cancer: cancerul de sân, mielom multiplu, limfoame, cancerul de endometru, cancerul de rinichi [2]. De regulă hipercalcemia, ca sindrom paraneoplazic, apare la pacienţii cu cancer avansat şi este asociată cu un prognostic slab. Există mai multe mecanisme de apariţie a hipercalcemiei; cel mai important constă în producerea de către celulele tumorale a unei proteine numite PTHrP- proteină asociată hormonului paratiroidian (parathyroid hormone related protein), care reglează resorbţia osoasă şi metabolismul fosfocalcic renal. Un alt mecanism al hipercalcemiei paraneoplazice constă în liza (distrugerea) determinată de metastazele osoase.

Simptome şi semne:

• greață, vărsături, letargie, comă
• insuficiență renală

Simptomele determinate de hipercalcemie variază în funcţie de nivelul calciului seric (o valoare de peste 14mg/dl fiind considerată hipercalcemie severă) şi de statusul pacientului (stare generală, comorbidități, etc. ).

Investigaţii:
-hipercalcemie
-nivelul de PTH normal sau scăzut
-nivelul de PTHrP ridicat

Tratament
1. Tratamentul hipercalcemiei paraneoplazice vizează în primul rând eradicarea tumorii primare.
2. Întreruperea sau re-evaluarea tratamentelor care contribuie la hipercalcemie, cum ar fi diuretice tiazidice (hidroclorotiazida), suplimentele de calciu, suplimentele de vitamina D, antiacide pe bază de calciu, etc.
3. Repleție volemică (pentru a creşte rata filtrării glomerulare şi a inhiba, astfel, reabsorbtia renală de calciu).
4. Diuretice de ansă: furosemid (care inhibă reabsobția renală de calciu) ; de reţinut, totuşi, că diureticele pot agrava hipercalcemia prin deshidratare, de aceea, tratamentul trebuie adaptat în funcţie de pacient.
5. Bifosfonați intravenos: zolendronat; bifosfonații sunt eficienţi în reducerea nivelul de calciu seric, însă nu trebuie uitate reacţiile adverse care pot apărea (mai ales la pacienţii neoplazici) : osteonecroza de mandibulă şi disfuncţia renală.
6. Corticosteroizi; se pare că aceştia acţionează pe de-o parte prin reducerea absorbţiei digestive a calciului, iar pe de altă parta prin efectul antitumoral asupra celulelor canceroase.
7. Hemodializa (este o opţiune în cazul pacienţilor cu boala renală sau insuficiență cardiacă).

Sindromul Cushing

Sindromul Cushing paraneoplazic este cel mai frecvent asociat cu cancerul de plămân şi de cele mai multe ori simptomele apar înainte ca tumora primară să fie diagnosticată. A
lte cancere asociate cu sindromul Cushing paraneoplazic sunt carcinoidul bronşic (tumoră neuroendocrină), cancerul de pancreas, cancerul medular de tiroidă, cancerul de ovar.

Mecanismul prin care apare sindromul Cushing paraneoplazic constă în secreţia de ACTH (hormon adrenocorticotrop) şi CRH (corticotropin-releasing factor) către celulele tumorale; aceştia, la rândul lor, stimulează glanda suprarenală să elibereze cortizol.

Semne şi simptome:

• hipertensiune arterială
• slabiciune musculară
• edeme generalizate
• hipokaliemie

Investigaţii:
-cortizol seric peste 29µg/dl
-cortizol liber urinar peste 47µg/24 h
-testul de supresie cu dexametazonă negativ
-investigații imagistice (CT, RMN, scintigrafie)

Tratament
1. eradicarea tumorii primare
2. tratament simptomatic: antihipertensive, diuretice
3. inhibarea producţiei de cortizol: ketoconazol, mitotan, aminoglutetimida, metirapon
4. inhibarea producţiei de hormon adrenocorticotrop (ACTH) : octreotid, etomidat (care inhibă sinteza hormonilor steroidieni şi scade, astfel, nivelul cortizolului seric)
5. alte opţiuni: mifepriston (inhibitor al receptorilor hormonilor glucocorticoizi- cortizol)
6. chirurgical: adrenalectomie, în caz de eşec al tratamentului farmacologic

Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)

Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic este, de asemenea, asociat cel mai frecvent cu cancerul de plămân (cancer pulmonar cu celule mici), însă este mai rar întâlnit decât sindromul Cushing [3].

Alte tumori care determină SIADH paraneoplazic sunt tumorile endometriale, de vezică urinară, sân, limfoamele, timoamele. SIADH produce un dezechilibru hidroelectrolitic (este una din cauzele de hiponatremie euvolemică hipo-osmotică) şi apare prin producerea de către celulele tumorale de hormon antidiuretic (ADH) şi peptid natriuretic atrial. Hormonul antidiuretic (după cum îi spune şi numele) determină reabsorbtia apei (deci, retenţie de apă şi urină concentrată) ; peptidul natriuretic atrial are atât proprietăţi natriuretice (eliminarea de sodiu la nivel renal), cât şi antidiuretice.

Diagnosticul de SIADH necesită o apreciere corectă a volemiei pacientului şi trebuie diferenţiata de alte cauze de hiponatremie care pot fi întâlnite la pacientul cu cancer, cum ar fi cauzele gastrointestinale, diverse nefropatii, insuficiență adrenală etc (însă acestea determina hiponatremie hipovolemică, nu euvolemică).
Euvolemia poate fi confirmată clinic: prin absenţa hipotensiunii ortostatice, lipsa edemelor, şi paraclinic prin investigaţii de laborator (presiune venoasă centrală normală, natremie, natriureza, osmolaritate urinară, etc. ).

Semne şi simptome (depind de severitatea hiponatremiei şi de modul de instalare):

• cefalee, slăbiciune, tulburări cognitive - în formele uşoare
• tulburari de conştiență, convulsii, comă, deces - în formele severe

Investigaţii:
-natremie sub 125mEq/L
-nivelul acidului uric seric sub 4mg/dl
-sodiu urinar peste 40mmoL/L
-osmolaritate urinară peste 100mOsm/kg

Tratamentul
1. corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice (cu atenţie, în funcţie de modul de instalare; o corecţie prea rapidă poate duce la complicaţii neurologice severe, cum ar fi tetrapareză spastică, prin mielinoză pontină centrală)
2. restricţie hidrică
3. soluţii hipertone (3%)
4. eventual, întreruperea temporară a unor tratamente: opioide, cisplatină, etc.
5. antagonişti de receptori de ADH (conivaptan, telvaptan) şi demeclociclină (care interferă cu acţiunea ADH la nivel renal, însă este asociată cu câteva reacţii adverse importante printre care toxicitate renală şi diabet insipid)

Hipoglicemia

Hipoglicemia paraneoplazică apare de regulă la pacienţii în vârstă cu cancer în stadiu avansat. Hipoglicemia apare prin secreţia de insulină (hormon hipoglicemiant) sau prin producţie de IGF-2 de către celulele tumorale (tumori extra-pancreatice).

Investigaţii:
-hipoglicemie
-nivel scăzut de insulină şi peptid C
-nivel scăzut de hormon de creştere (STH) şi IGF-1
-nivel crescut de IGF-2 şi raport anormal IGF-2/IGF-1

Tratamentul
1. tratament etiologic: eradicarea tumorii primare
2. corectarea glicemiei: dextroza 50% iv (în situaţiile acute)
3. corticosteroizi, hormon de creştere, octreotid, glucagon (în caz de episoade recurente de hipoglicemie) [4]

Sindroame paraneoplazice dermatologice

Sindroamele paraneoplazice dermatologice sunt asociate cu mai multe tipuri de neoplazii (cancer gastric, sân, plămân, ovar, limfoame, leucemii) şi preced de multe diagnosticul de cancer.

Cele mai frecvente afecţiuni dermatologice paraneoplazice sunt acantosis nigricans, dermatomiozita şi eritrodermie; trebuie menţionat că de cele mai multe ori aceste manifestări nu au legătură cu cancerul (nu întotdeauna aceste manifestări dermatologice sunt asociate cu o tumoră malignă).

Acantosis nigricans

Acantosis nigricans se referă la o hiperpigmentare cutanată la nivelul axilei şi în regiunea gâtului (pot fi implicate şi mucoasele) . Adenocarcinomul gastric este asociat cel mai adesea cu acantosis nigricans; se pare că această hiperpigmentare apare prin producţia de către celulele tumorale a unor factori de creştere (TGF- transforming growth factor şi EGF- epidermal growth factor) [5]. De regulă ,răspunsul la tratament (dermatocorticoizi) este slab.

Dermatomiozita şi polimiozita

Dermatomiozita este o miopatie inflamatorie care asociază manifestări cutanate caracteristice cum ar fi rash heliotrop periorbital, rash facial, papule Gottron, erupţie eritemato-scuamoasa (asemănătoare psoriasizului) etc. Dermatomiozita este o boală autoimună dar în 10-25% este asociată cu diferite neoplazii cum ar fi cancerul de sân, de ovar, de prostată sau de plămân. Polimiozita, în schimb, este rar asociată cu cancerul.
Nu toate cazurile de dermatomiozită sunt asociate cu un cancer, de aceea au fost propuse mai multe criteriile care ridică suspiciunea de neoplazie: debutul rapid al miozitei, VSH crescut, nivelul ridicat al enzimelor musculare, simptome generale, absenţa fenomenului Raynaud.

Investigaţii:
-nivel ridicat de enzime musculare (CPK-creatin-fosfokinaza)
-biopsie musculară: miopatie inflamatorie (atrofie musculară)
-electromiografie: miopatie

Tratament
1. corticoterapie
2. imunomodulatoare

Osteoartropatia hipertrofică

Osteoartropatia hipertrofică afectează extremităţile distale ale oaselor lungi ale membrelor superioare şi inferioare şi se manifestă prin tumefiere, redoare articulară şi degete în tambur (digital clubbing) . De cele mai multe ori, aceasta afecţiune este paraneoplazică, dar poate apărea şi în cazurile cu fibroză pulmonară, boli inflamatorii instetinale, endocardită, boala Graves, etc. Semnul caracteristic (degetele „în tambur”) apare asociat cel mai frecvent cu cancerul de plămân. Osteoartropatia hipertrofică se poate remite o dată cu tratamentul cancerului, alte opţiuni de tratament sunt bifosfonații, analgezicele opioide, antiinflamatoarele nesteroidiene sau radioterapia.

Vasculita leucocitoclazică

Vasculita leucocitoclazică este o inflamaţie a vaselor sangvine care se manifesta prin purpura palpabilă (care apare în special la nivelul membrelor inferioare), prurit şi senzaţie de arsură. Este o afecţiune sistemică, adică interesează toate vasele sangvine din organism, de aceea pot apărea şi simptome renale sau gastrointestinale (hematurie, ischemie şi dureri abdominale etc). Aceasta inflamaţie a vaselor este cauzată de prezenţa unor antigene asociate celulelor tumorale în pereţii vaselor sangvine. Există o mulţime de cauze ale vasculitelor: infecţioase, postmedicamentoase, colagenoze, crioglobulinemii, etc. , pe lângă originea tumorală. Eradicarea tumorii primare duce în general la dispariţia vasculitei; alte opţiuni de tratament sunt dapsona, corticosteroizii, colchicina, metotrexat, azatioprina, imunoglobuline intravenos.

Pemfigus paraneoplazic

Pemfigusul este o afecţiune cutanată severă care se manifestă prin apariţia unei erupţii eritematoase şi veziculo-buloase generalizată. În lipsa unui tratament imediat, boala poate duce chiar la deces prin suprainfecţie secundară a eroziunilor rezultate în urma spargerii bulelor. De regulă pemfigusul paraneoplazic este asociat cu bolile limfoproliferative cu celule B (limfoame, leucemii). Opţiuni de tratament sunt corticosteroizii şi rituximab (anticorp monoclonal) .

Sindromul Sweet

Sindromul Sweet (dermatoza neutrofilică febrilă) se caracterizează prin apariţia bruscă a unor noduli subcutanaţi, papule şi plăci eritematoase, dureroase, la nivelul feței, trunchiului şi membrelor; pe lângă această erupţie cutanată, mai apar şi simptome generale cum ar fi febră şi stare generală alterată. De cele mai multe ori, factorii declanşatori ai sindromului Sweet sunt infecţiile sau medicamentele, în doar 20% din cazuri este asociat cu o neoplazie (leucemii sau limfoame). Tratamentul constă în corticoterapie, colchicină sau soluţie Lugol.

Alte manifesteri dermatologice paraneoplazice raportate în literatură sunt [6]:
-ptiriazis rotunda întâlnit în carcinom hepatocelular, carcinom de esofag, adenocarcinom gastric, cancer de prostată, mielom multiplu
-keratom palmo-plantar asociat cu carcinomul de esofag
-pyoderma gangrenosum asociată cu mielom şi leucemii
-hipertricoza întâlnită în cancerul de plămân, de esofag şi sân

Sindroame paraneoplazice hematologice

Spre deosebire de celelalte sindroame paraneoplazice endocrine sau cutanate, sindroamele paraneoplazice hematologice sunt rareori simptomatice, de cele mai multe ori acestea fiind depistate întâmplător.

Eozinofilia paraneoplazică

Eozinofilia paraneoplazică reprezintă creşterea numărului de eozinofile din sânge şi este de regulă asociată cu un cancer în stare avansată. Eozinofilia paraneoplazică este o formă de eozinofilie secundară; ea trebuie diferenţiată de eozinofilia primară, o afecţiune hemato-oncologică datorată unei proliferări clonale.

Cauze frecvente de eozinofilie secundară sunt alergiile, infecţiile parazitare helmintice şi colagenozele. Eozinofilia paraneoplazică apare prin producţia de către celulele tumorale a unor factori de creştere ai eozinofilelor: GM-CSF, IL-3, IL-5, aceştia fiind şi markerii serologici ai bolii (pacienţii cu eozinofilie paraneoplazică au nivel ridicat de IL-5, IL-3, GM-CSF în ser).

Eozinofilia este asimptomatică, rar au fost raportate cazuri de dispnee şi wheezing [7]. Tratamentul constă în corticoizi; hidroxiureea, interferon şi imatinib, medicamente utilizate în tratamentul eozinofiliei primare, nu sunt de regulă folosiţi ca terapie pentru eozinofilia secundară.

Granulocitoza

Granulocitoza paraneoplazică (leucocitoza) reprezintă o creştere a numărului de granulocite (leucocite) în sânge şi apare de regulă la pacienţii cu tumori solide (15% din cazuri) [7]. Cel mai frecvent, granulocitoza paraneoplazică apare la pacienţii cu tumori pulmonare, tumori ginecologice şi tumori cerebrale.

Există mai multe etiologii posibile ale granulocitozei în cazul pacienţilor cu cancer: infecţiile, prezența factorilor de creştere hematopoietici, tratamentul cu glucocorticoizi sau vasopresoare, etc. Spre deosebire de celulele leucemice, care determină hipervâscozitate şi ocluzii ale vaselor de sânge, în cazul granulocitozei, aceste complicaţii sunt extrem de rare, de aceea granulocitoza paraneoplazică nu necesită o terapie specifică (în afară de tratamentul tumorii primare).

Aplazia eritrocitară pură paraneoplazică

Aplazia eritrocitară pură paraneoplazică este asociată cu tumori precum timom sau limfom, însă poate apărea şi în alte situaţii non-neoplazice: infecţie HIV, parvovirus B19, virusuri herpetice, virusuri hepatitice. În aplazia eritrocitară pură paraneoplazică, celulele neoplazice determină un atac autoimun împotriva măduvei hematogene (în special împotriva precursorilor eritrocitelor).

Pe lângă terapia cancerului primar, tratamentul include şi imunosupresia: corticosteroizi, azatioprină, ciclosporină, ciclofosfamidă, anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab). Indicaţia de imunosupresie trebuie atent analizată în cazul pacienţilor cu aplazie eritrocitară pură şi alte condiţii premaligne pentru că au fost raportate cazuri de accelerare a transformării maligne [8]. Se pare că aplazia nu dispare după timectomie (aşa cum se întâmplă de obicei în celelalte tipuri de manifestări paraneoplazice), de aceea imunosupresia este necesară după tratamentul chirurgical.

Trombocitoza paraneoplazică

Trombocitoza (definită ca o creştere a numărului de trombocite în sânge) este întâlnită destul de frecvent în situaţii precum infecţii, postsplenectomie, hemoragii acute sau carență de fier. În aproximativ o treime din cazurile totale de trombocitoză cauza este de natură neoplazică. Pentru a distinge între o cauză neoplazică şi una non-neoplazică a trombocitozei se dozează nivelul de IL-6, care este ridicat la pacienţii cu neoplazii. IL-6 este o citokinț produsă de celulele tumorale care stimulează producţia de trombocite

. De asemenea, se mai poate investiga prezența mutaţiei JAK2 V617F, caracteristică a trombocitemiei esenţiale, o altă cauză posibilă de trombocitoză. Complicaţiile hemoragice şi celelalte simptome care apar în trombocitemia esenţială se întâlnesc rareori în trombocitoza paraneoplazică, aşa că tratamentul specific nu este necesar.

Sindroame neurologice paraneoplazice

Sindroamele neurologice paraneoplazice sunt manifestări care apar prin alte mecanisme decât metastazele, complicaţiile cancerului sau reacţiile adverse ale tratamentului şi care pot afecta orice parte a sistemului nervos.

De obicei ,în apariţia acestor sindroame sunt implicate antigenele onconeuronale exprimate de celulele tumorale. Sindroamele neurologice paraneoplazice sunt întâlnite rar, în aproximativ 1% din cazurile de neoplazii; în 30-50% din cazuri sunt o manifestare a unui mielom sau a unui timom. Mult mai rar (1-3%) sunt întâlnite la pacienţii cu retinoblastom sau cancer pulmonar [7].

Răspunsul la tratament este în general slab.

Sindroame neurologice paraneoplazice ale sistemului nervos central

În cazul unor manifestări neurologice ale sistemului nervos central la un pacient neoplazic, investigaţiile imagistice (rezonanţă magnetică nucleară) şi de laborator (LCR, lichidul cefalorahiadian) sunt esenţiale pentru a exclude o complicaţie neurologică determinată de o metastază [9]. În caz de paraneoplazie, imagistica este nespecifică. Analiza lichidul cefalorahiadian arata pleocitoză moderată (predominant limfocite), o creştere a concentraţiei de proteine şi sinteză intratecală de IgG.

1. 1. Encefalita limbică se manifestă prin confuzie, depresie, agitaţie, anxietate, tulburări de ale memoriei de scurtă durată, convulsii, demență. Rezonanţa magnetică arată anomalii la nivelul lobului temporal (uni sau bilateral).
1. 2. Degenerarea cerebeloasă paraneoplazică se caracterizează prin greaţă şi vărsături, ameţeală, tulburări de vedere; ulterior mai pot apărea şi disfagie (dificultate la înghiţit) şi dizartrie (tulburări de fonaţie).
1. 3. Mielopatia necrotizantă acută este o afectare a măduvei spinării însă nu se ştie clar prin ce mecanism apare.
1. 4. Retinopatia paraneoplazică este a afectare a retinei şi manifestă prin fotosensibilitate, pierderea progresivă a vederii şi scotoame centrale.
1. 5. Neuropatia senzitivă apare ca urmare a interesării rădăcinii posterioare a nervilor spinali şi se manifestă prin tulburări de sensibilitate, dureri şi diminuarea sau absenţa reflexelor; poate fi simetrică sau asimetrică.

Sindroame neurologice paraneoplazice ale nervilor

Aceste sindroame pot apărea oricând în cursul unei neoplazii, însă de obicei neuropatiile periferice apar în stadiile avansate de cancer printr-un proces de degenerare axonală. De asemenea, mai trebuie punctat faptul de regulă aceste neuropatii sunt mascate de neurotoxicitatea asociată tratamentului chimioterapic. Tratamentul include corticoterapia şi/sau administrarea de imunoglobuline intravenos.