Metastazele hepatice

Metastazele reprezintă dezvoltarea unor leziuni secundare tumorii primare, pe parcursul unei boli neoplazice, la nivelul altor organe sau țesuturi.

Din punct de vedere medical, metastaza reprezintă ultimul stadiu în evoluția unei boli neoplazice spre exitus (deces). Dintre organele care pot fi afectate de leziunile metastatice amintim: ganglionii limfatici, ficatul, pulmonul, sistemul osos și sistemul cerebral.

Ficatul se situează pe locul doi în rândul organelor cele mai afectate de procesul metastatic, pe primul loc situându-se grupele ganglionare limfatice. În majoritatea cazurilor clinice apar mai multe leziuni de metastază hepatică, apariția unei singure leziuni  fiind rareori întâlnită. Cele mai frecvente tipuri de neoplasme care pot determina metastaze hepatice sunt:

• neoplasmul colorectal;
• neoplasmul glandelor endocrine;
• neoplasmul gastric și pancreatic;
• neoplasmul mamar;
• neoplasmul pulmonar;
• tumorile maligne renale apărute în copilărie (neuroblastomul, nefroblastomul sau leucemia). [1], [2], [5], [4], [6], [7], [8], [9], [10],

Epidemiologie

În cazul neoplasmului colorectal, proporția privind riscul de apariție a leziunilor metastatice între bărbați și femei este de aproximativ 3 la 2. Incidența metastazelor hepatice are loc la vârsta de peste 70 de ani în cazul neoplasmului colorectal, peste 30 de ani în cazul neoplasmului mamar și sub 10 ani în cazul tumorilor maligne renale apărute în copilărie.

Șansa de supraviețuire a unui pacient cu metastaze hepatice depinde de posibilitatea efectuării unei rezecții tumorale curative atât în cazul tumorii primare, cât și în cazul leziunilor de metastază. În prezent au fost elaborate numeroase substanțe medicamentoase asociate unui răspuns tumoral satisfăcător care pot fi adminstrate oral, intravenos, intraarterial sau local, direct la nivelul regiunii afectate. Doar 20% din cazurile de boală neoplazică avansată loco-regional sunt receptive la tratamentul chimioterapic. Metastazele hepatice din neoplasmul pancreatic, pulmonar sau mamar sunt cele mai neresponsive la tratamentul antineoplazic.

Mortalitatea în cazul metastazelor hepatice este cauzată în mare parte de recidiva tumorală sau de medicamentele citostatice care prezintă hepatotoxicitate. [1], [2]

Patogenie

Procesul metastatic reprezintă extinderea celulelor canceroase la nivelul altor organe sau țesuturi ale corpului uman, mai mult sau mai puțin învecinate cu formațiunea tumorală primară. În cadrul procesului metastatic are loc mobilizarea celulelor canceroase de la nivelul leziunii neoplazice primare prin intermediul lichidelor intracorporeale (circulația venoasă sau limfatică, lichidul pleural, peritoneal, lichidul cefalorahidian etc.).

Într-o primă fază are loc detașarea celulelor canceroase din structura formațiunii tumorale primare, care trec la nivelul circulației sangvine și sunt transportate în torentul sanguin până la nivelul unor vase de dimensiuni reduse unde rămân blocate. La acest nivel prin intermediul plasmei sangvine părăsesc spațiul vascular și pătrund în spațiul interstițial unde se multiplică și alcătuiesc o formațiune umorală secundară.

Celulele canceroase care se desprind de la nivelul structurii tumorale primare sunt selecționate în funcție de capacitatea de mobilizare, rezistența la acțiunea proceselor de protecție antitumorală etc.

După intrarea celulelor neoplazice în circulația venoasă, ele sunt transportate la nivelul circulației organelor predispuse; aici se localizează la nivelul țesutului endotelial, pătrund în interstițiu și determină apariția leziunilor metastatice. În cazul în care leziunea metastatică are o dimensiune de peste 1mm, celulele neoplazice secretă anumiți factori angiogenetici care intervin în vascularizarea structurii tumorale recent formate. [1], [6]

Clasificarea metastazelor hepatice

Metastazele hepatice pot fi clasificate în funcție de evoluția şi prognosticul tumoral astfel:

• metastaze hepatice dezvoltate pe fondul neoplasmului colorectal;
• metastaze hepatice dezvoltate pe fondul unui proces neoplazic localizat la nivelul glandelor endocrine;
• metastaze hepatice generate de alte localizări ale procesului neoplazic.

Metastazele hepatice dezvoltate pe fondul neoplasmului colorectal

În cazul pacienților cu neoplasm colorectal, prin extinderea procesului neoplazic, există riscul apariției metastazelor hepatice, ficatul reprezentând singura stație de diseminare a leziunilor aneoplazice colorectale.
Studiile efectuate în rândul persoanelor diagnosticate cu neoplasm colorectal arată faptul că din aproximativ 150 000 de indivizi diagnosticați în fiecare an, 25% se prezintă la medic într-un stadiu avansat de boală, cu prezența diseminărilor hepatice.

Metastazele hepatice se caracterizează printr-un proces evolutiv care se dezvoltă extrem de încet, oferind podibilitatea efectuării unor metode terapeutice care pot determina prelungirea ratei de supraviețuire a bolnavului. Prin acest aspect metastazele hepatice din neoplasmul colorectal pot fi deosebite de alte forme neoplazice care pot genera metastaze hepatice.

Apariția diseminărilor hepatice se realizează prin intermediul sistemului venos. În această situație are loc pătrunderea embolilor tumorali de la nivelul venei porte, prin sistemul venos, la nivelul ficatului. La nivel hepatic formațiunile tumorale metastatice sunt supuse unui proces de vascularizare şi astfel dezvoltarea acestora se produce într-un timp relativ scurt. Acest proces de elaborare a leziunilor metastatice depinde în mare măsură de elementele celulare care intră în structura formațiunii tumorale inițiale şi de capacitatea de apărare imunologică a ficatului.

În funcție de perioada în care a avut loc debutul leziunilor metastazante față de formațiunea tumorală inițială există două tipuri de metastaze hepatice:

• metastaze hepatice sincrone - care se dezvoltă în același timp cu formațiunea tumorală primară sau în perioada de timp următoare îndepărtării chirurgicale a acesteia din urmă, până la maxim doi ani de la intervenția chirurgicală; în această ultimă situație există suspiciunea de prezență a metastazelor hepatice chiar în momentul efectuării intervenției chirurgicale;
• metastaze hepatice metacrone - pot apărea într-o perioadă de timp mult mai îndelungată de la realizarea intervenției chirurgicale (de regulă după minim trei ani). [1], [2], [3]

Simptomatologie
Manifestările clinice apărute în metastazele hepatice sincrone sunt de cele mai multe ori expresia formațiunii tumorale primare şi mai rar efectele generate de procesul de metastazare tumorală. Singura manifestare clinică a metastazelor hepatice generate de un proces neoplazic aflat în stadii avansate este hepatomegalia (creşterea dinensiunilor ficatului).

În cazul în care formațiunile tumorale metastatice determină sindrom de compresiune asupra structurilor din jur (respectiv asupra ductelor biliare) apare sindromul colestatic, sindrom caracterizat clinic prin icter tegumentar și scleral (colorația galbenă a tegumentelor şi a sclerei), decolorarea scaunelor, steatoree (grăsimi nedigerate prezente în scaun), urini hipercrome (urină închisă la culoare), prurit (mâncărimi ale pielii), infecții biliare repetate.

De asemenea, în cazul pacienților cu metastaze au fost întâlnite: scăderea ponderală, influențarea profundă a stării generale, inapetență (lipsa poftei de mâncare), febră, transpirații, greață, splenomegalie (creşterea în dimensiuni a splinei), ascită (prezența unei colecții lichidiene intraperitoneale). [4], [6], [7], [8], [9], [10]

Investigații paraclinice

Depistarea metastazelor hepatice poate avea loc întâmplător, în timpul efectuării unor investigații care au drept scop urmărirea procesului de dezvoltare a unei formațiuni maligne colorectale îndepărtată chirurgical. Astfel se efectuează analizele generale ale sângelui (hemoleucograma şi biochimia), determinarea antigenului carcinoembrionar și a alfa fetoproteinei (marker tumoral specific ficatului) şi examenul ecografic de torace.

Hemoleucograma poate indica prezența anemiei și leucocitoză. La examinarea biochimică a sângelui putem decela creșterea transaminazelor (TGO, TGP), creșterea fosfatazei alcaline și a bilirubinei totale.
5-Nucleotidaza este un marker biochimic specific hepatic, a cărei valori sunt crescute în caz de metastază hepatică.
Valori crescute ale antigenului carcinoembrionar și a alfa fetoproteinei sunt întâlnite în neoplasm sau metastaze hepatice.

Examenul ecografic al ficatului este investigația pe baza căreia se poate pune diagnosticul de metastaze hepatice, având o precizie de 85%. În cazul în care există indicația unei intervenții chirurgicale radicale se recomandă efectuarea unei ecografii hepatice care poate oferi informații precise cu privire la actul chirurgical care urmează să aibă loc.

Examenul radiologic de torace poate indica prezența hepatomegaliei și a leziunilor metastatice la nivelul cărora s-au acumulat sărurile de calciu.

Alte investigații care pot fi efectuate în scopul vizualizării metastazelor hepatice sunt computer tomografia (CT) şi rezonanța magnetică nucleară (RMN). [4], [5], [6], [7], [9], [10], [11]

Tratament
Îndepărtarea chirurgicală a leziunilor de metastază este tratamentul de primă intenție. Riscul de apariție al complicațiilor sau a mortalității intraoperatorii sunt extrem de reduse, fiind înregistrate la aproximativ 5% din cazuri. Metastazele sincrone sunt extirpate odată cu eliminarea formațiunii tumorale primare.

Există anumite aspecte care trebuie avute în evidență în timpul realizării intervenției chirurgicale precum numărul leziunilor de metastază, locul de apariție al acestora şi mărimea leziunilor.

Prognosticul bolii este direct proporțional cu mărimea şi numărul leziunilor metastatice. Apariția mai multor leziuni extinse se asociază unui prognostic rezervat. Afectarea ireversibilă a structurii parenchimatoase a ficatului cu apariția unor leziuni de metastază extinse, profunde, duce la imposibilitatea realizării unei intervenții chirurgicale eficiente.

O mare parte din leziunile de metastază hepatică se dezvoltă la nivelul unui ficat normal. În această situație există posibilitatea efectuării unei intervenții chirurgicale curative păstrând aproximativ 30% din structura parenchimului hepatic. În cazul eliminării unei porțiuni mai mare de parenchim există riscul declanşării unei decompensări hepatice grave.

Chiar şi efectuarea unor rezecții tumorale multiple poate determina îmbunătățirea calității vieții pacientului şi prelungirea supraviețuirii acestuia.

Hepatectomia reprezintă o metodă de tratament prin care se realizează îndepărtarea unor porțiuni din ficat la nivelul cărora sunt localizate formațiunile metastatice. În cazul unor leziuni metastatice extinse se încearcă reducerea dimensiunii formațiunilor tumorale prin diferite metode pentru a oferi posibilitatea efectuării unei rezecții tumorale curative. Acestea sunt tehnica de embolizare selectivă a venei portale (metodă de tratament care constă în introducerea la nivelul venei porte a unei substanțe citostatice - Mitomicină C, Cisplatin, Doxorubicină, Epirubicină, Fluorouracil, Fluorodeoxiuridină și a unui material ocluziv - Ivalon particule (denumire comercială Embospheres, Embozene Mycrospheres) sau Gelaspon particule, Amidon microsferic, în scopul suspendării procesului de vascularizare tumorală și tratamentul chimioterapic adjuvant. Există anumite contraindicații ale hepatectomiei precum: tumoră primară extinsă loco-regional, coexistența altor patologii severe (de exemplu cardiopatii severe, ciroză hepatică, hepatită cu virus C etc.), ascită apărută pe fondul bolii canceroase, malnutriție, pacient cu vârsta peste 80 de ani, prezența leziunilor metastatice și la nivelul altor organe, afectarea unor vase de sânge importante (vena cavă inferioară, vena portă, artera hepatică) etc.

Există și anumite metode de intervenție chirurgicală miniinvazivă care pot fi utilizate în cazul leziunilor metastatice de dimensiuni reduse. Aceste metode terapeutice sunt: radioablația, crioablația, chemoembolizarea, ablația cu laser, microablația.

Chimioterapia este o metodă de tratament administrată pe cale sistemică (oral, intravenos sau intraarterial) sau local la nivelul zonei afectate.

Răspunsul tumoral la tratamentul cu citostatice este extrem de redus, remisiunea tumorală sub chimioterapie fiind întâlnită la aproximativ 20% din cazuri. Medicamentul citostatic de primă intenție în metastazele hepatice este 5-Fluorouracilul.

Tratamentul cu citostatice administrat pe cale arterială oferă rezultate mult mai satisfăcătoare; remisiunea procesului tumoral şi chiar dispariția leziunilor de metastază a fost întâlnită la aproximativ 60-70% din cazuri. Prețul crescut al medicamentelor utilizate şi necesitatea plasării unei pompe perfuzoare la nivel intraarterial care poate determina apariția unor complicații severe (precum infecția, reacție de hipersensibilitate a organismului gazdă etc.) constituie dezavantajul acestei metode terapeutice.

Rezultatele favorabile obținute în urma tratamentului chimioterapic intraarterial se datorează faptului că vascularizația formațiunilor tumorale dezvoltate la nivel hepatic se realizează prin artera hepatică.
În cadrul chimioterapiei intraarteriale sunt utilizate anumite substanțe de contrast (de exemplu Lipiodolul) care au rolul de a transporta medicamentul citostatic la nivelul regiunii afectate. Aceste substanțe de contrast se localizează la nivel tumoral şi determină creşterea concentrației citostaticului la acest nivel.

Medicamentul citostatic de elecție folosit în chimioterapia intraarterială în scopul îndepărtării leziunilor metastaztice de la nivelul ficatului este 5-fluoro-2 dezoxiuridina (5-FUDR), care se asociază unui răspuns tumoral satisfăcător în ciuda toxicității hepatice.
În cazul în care 5-FUDR nu poate fi administrată (hipersensibilitatea pacientului, alte patologii hepatice asociate precum ciroza hepatică care sub acțiunea citostaticului hepatotoxic poate determina decompensare hepatică etc.) se poate utiliza 5-Fluorouracil, Mitomicină sau Cisplatin.

În ultima perioadă au fost elaborate anumite scheme terapeutice care presupun combinarea tratamentului intraarterial şi intravenos cu tratamentul loco-regional, datorită unor leziuni metastatice dezvoltate pe parcursul aplicării locale a tratamentului citostatic. Cea mai utilizată combinație de medicamente citostatice este 5-Fluorouracil administrat pe cale venoasă sau arterială şi 5-FUDR aplicat la nivelul regiunii afectate. Alte medicamente citostatice care pot fi utilizate în asocierea 5-Fluorouracilului pentru realizarea chimioterapiei combinate: Mitomicina C, Streptozocin, Irinotecan, Ciclofosfamida, Leucovorin, Oxaliplatin.

Radioterapia nu este frecvent folosită în metastazele hepatice din cauza rezistenței scăzute a țesutului hepatic la acțiunea radiațiilor ionizante. Iradierea prelungită poate determina apariția hepatitei radice. [1], [4], [7], [8], [9], [10]

Prognostic

Rata de supraviețuire a unui pacient cu metastaze hepatice netratate este sub un an, decesul unei astfel de persoane fiind înregistrat între a cincea şi a zecea lună de la depistarea formațiunilor metastatice.

Studiile efectuate de Wilson şi Adson în rândul persoanelor afectate de metastază hepatică au relevat faptul că din 120 de persoane cu metastaze hepatice, supuse biopsiei în scop diagnostic, jumătate au suferit îndepărtarea chirurgicală a leziunilor tumorale. Din cele 60 de persoane cărora li s-a efectuat doar examenul bioptic după 5 ani de la diagnosticare nu s-a găsit nici un supraviețuitor, pe când în rândul persoanelor supuse intervenției chirurgicale supraviețuirea la cinci ani a fost de aproximativ 25%, iar supraviețuirea la zece ani a fost de aproximativ 20%.

De asemenea, a fost înregistrat un prognostic mult mai favorabil în rândul persoanelor cu o singură leziune de metastază decât în rândul celor care prezintă mai multe leziuni metastatice. Rata de supraviețuire a pacienților cu o sigură leziune metastatică hepatică este de aproximativ 2 ani.

Prognosticul sever se asociază:

• vârstelor înaintate (persoanele aflate peste 70 de ani sunt mai predispuse formelor de evoluție tumorală severă);
• populația masculină;
• stadiul de evoluție al procesului tumoral în momentul depistării;
• tipul histologic tumoral.

În ciuda rezultatelor îmbucurătoare obținute în urma tratamentului combinat (intervenție chirurgicală, chimio- şi radioterapie, radioablație), cercetătorii susțin apariția decesului persoanelor afectate mai devreme sau mai târziu din cauza recidivelor.

Metastazele hepatice dezvoltate pe fondul unui proces neoplazic apărut la nivel endocrin

Formațiunile tumorale maligne dezvoltate la nivelul glandelor endocrine pot determina, printr-un proces de dezvoltare lentă, apariția metastazelor hepatice. În această situație persoana în cauză poate fi supusă unui tratament care vizează manifestările clinice ale leziunii metastatice, tratament care poate prelungi supraviețuirea pentru o perioadă de peste zece ani.
Totodată, transplantul hepatic reprezintă o alternativă terapeutică a metastazelor hepatice din neoplasmul endocrin cu rezultate foarte bune.

Metastaze hepatice dezvoltate pe fondul altor tipuri de neoplasme

Prognosticul metastazelor hepatice apărute în neoplasmul gastric, pancreatic sau pulmonar este mult mai sever față de metastazele hepatice întâlnite în neoplasmul colorectal, cu o durată de supraviețuire extrem de scurtă, fără posibilitatea efectuării unei intervenții chirurgicale de îndepărtare a leziunilor metastatice. [1], [2]