Terapia tumorilor cerebrale

Tumorile sistemului nervos central sunt foarte variate și de obicei sunt neoplasme foarte greu de tratat. În Statele Unite ale Americii apar în fiecare an mai mult de 17. 000 de cazuri noi de tumori maligne și numărul este în continuă creștere.

Cea mai frecvent întâlnită tumoră malignă cerebrală este glioblastomul multiform, care este și cel mai letal și greu tratabil tip de neoplasm. Supraviețuirea medie este de sub 1 an de la momentul diagnosticului. Mulți dintre acești pacienți dezvoltă recurențe locale după tratament. Acestea sunt și mai dificil de tratat, pacienții având o rată de supraviețuire medie de doar 16-24 săptămâni după diagnostic.

Tumorile cerebrale maligne se împart în numeroase tipuri și subtipuri histologice. Este de la sine înțeles că tratamentul și prognosticul diferă mult în funcție de încadrarea și de clasificarea corectă și precisă a tumorii. (1, 2)

Abordări terapeutice în cazul tumorilor cerebrale

Chirurgia

Pentru un diagnostic cât mai corect al tumorilor cerebrale, este necesară obținerea unei probe de țesut tumoral pentru diagnosticul histopatologic. O intervenție chirurgicală este recomandată aproape întotdeauna în defavoarea biopsiei simple, deoarece aceasta dintâi are un avantaj major - reducerea imediată a simptomelor datorată efectului compresiv al tumorii pe țesutul din jur.

Pe lângă prelevarea de probe histopatologice, obiectivul major al chirurgiei este îndepărtarea totală a tumorii care să ducă la vindecare.

În cazul glioamelor, rezecția acestora oferă oportunitatea unui diagnostic complet. Cu cât rezecția gliomului este mai completă, cu atât crește și gradul de corectitudine al diagnosticului histopatologic. Trebuie menționat că uneori este foarte dificil de diferențiat histopatologic între anumite tipuri de neoplasm, chiar și în cazul unor probe de țesut de dimensiuni mari.

În urma rezecției, simptomele se ameliorează și prognosticul neurologic se îmbunătățește. Există însă cazuri când un deficit neurologic poate fi produs in timpul intervenției chirurgicale, mai ales atunci când tumora are dimensiuni mari și ocupă un spațiu important la nivelul creierului.

Rezecția tumorii îmbunătățește eficiența radioterapiei post-operatorii, deși rezultatele asupra supraviețuirii sunt modeste.
Intervenția chirurgicală nu se poate efectua atunci când o tumoră este situată aproape de baza craniului, este difuză sau când abordul chirurgical ar pune în pericol major viața pacientului. (3)

Radioterapia

Unele tumori cerebrale, cum ar fi astrocitoamele, se infiltrează mulți centimetri în țesutul sănătos care înconjoară tumora primară. Într-o asemenea situație chirurgia este impractică, o variantă fiind radioterapia.

Tumora este bombardată cu radiații cu energie mare, însă chiar dacă tumora este bine țintită, radiațiile afectează și țesutul cerebral sănătos. Acesta este și principalul motiv care împiedică radioterapia să aibă o eficiență mai crescută în obținerea controlului local. Toleranța țesutului cerebral sănătos la radiații depinde de doza totală de radiații, de numărul de fracții și durată totală a radioterapiei, precum și de alte comorbidități ale pacientului. Probabilitatea de a leza țesutul sănătos crește cu creșterea dozelor. Spre exemplu, aproximativ 4-9% dintre pacienții tratați cu 50-60 Gy dezvoltă necroză postradică manifestă clinic.

În general tumorile benigne, ca meningioamele, adenoamele pituitare sau neurinoamele nu invadează deloc țesutul înconjurător, iar radioterapia sau excizia chirurgicală se poate face în siguranță și fără efecte adverse notabile. (4)

Chimioterapia

Multe tumori cerebrale rămân nerezecabile sau parțial rezecabile, din cauza infiltrării lor în țesut sau a poziției lor anatomice neaccesibile. Luând în considerare și neurotoxicitatea radioterapiei, o altă alternativă terapeutică trebuie luată în considerare, chimioterapia.

Chimioterapia are avantajul teoretic că substanțele menite să distrugă tumora ajung mult mai țintit la celulele tumorale. În al doilea rând neurotoxicitatea acestora este minimă, efectele adverse sistemice fiind mai pronunțate în schimb. În al treilea rând, majoritatea tumorilor maligne cerebrale au o rată de creștere mare, iar celulele tumorale au un indice mitotic crescut, astfel că, teoretic, terapia cu citostatice are un beneficiu terapeutic important.

În realitate, însă, chimioterapia are rezultate dezamăgitoare. Principalul motiv este faptul că celulele tumorale devin rapid rezistente la terapia citostatica (actuală). Un alt motiv este că citosticele ajung cu greu la nivelul tumorii, deoarece creierul este protejat de acțiunea substanțelor nocive de către bariera hemato-encefalică. Pentru a penetra această barieră dozele trebuie crescute, ceea ce duce la o toxicitate sistemica crescută.
Chimioterapia nu este o metodă terapeutică de prima intenție din cauza eficacității sale slabe, însă folosită împreună cu radioterapia sau cu alte mijloace terapeutice, este dovedit că citostaticele aduc beneficii certe în unele cazuri.

În cazul astrocitoamelor de grad înalt chimioterapia adjuvantă are un rol benefic, crescând durata de supraviețuire a pacienților.

Unul dintre agenții chimioterapici eficienți în cazul astrocitoamlor este temozolomida, un agent alchilant administrat oral. La ora actuală un tratament compus din radioterapie convențională și chimioterapie cu temozolamida are rezultate mult mai bune în creșterea duratei de supraviețuire decât aceste tratamente folosite singure. (5)

Terapia cu radionuclizi

Deși terapiile clasice precum radioterapia și chimioterapia au unele beneficii în tratamentul tumorilor maligne cerebrale, totuși rezultatele nu sunt deloc mulțumitoare.
Terapia cu unele substanțe radioactive este intens studiată și pare a avea rezultate încurajatoare.
Anticorpii monoclonali îndreptați împotriva antigenelor tumorale sunt folosiți pentru a transporta substanțele radioactive până la nivelul celulelor tumorale. Aceștia pot fi folosiți atât pentru diagnostic imagistic - radioimunoscintigrafia, cât și pentru terapie - radioimunoterapia (RIT).

Radioimunoterapia (RIT) are avantajul major de a fi mult mai selectivă în iradiere comparativ cu radioterapia convențională, aceasta din urmă afectând și țesutul cerebral sănătos, producând necroza acestuia.
Efectul antitumoral al RIT constă în faptul că substanțele radioactive legate de anticorpi emit radiații continue, în doze mici, asupra celulelor tumorale determinând moartea acestora. Un alt avantaj constă în faptul că radiațiile pot penetra câțiva milimetri în țesut, determinând moartea celulelor tumorale care nu au antigene specifice de care să se lege anticorpii monoclonali.

Alterarea ADN-ului reprezintă prinicpalul mecanism de distrugere al celulelor tumorale, însă radionuclizii trebuie să aibă și un timp de înjumătățire optim și radiațiile emise de acesta să nu afecteze pe cât posibil țesutul sănătos din jur. Radiațiile beta sunt responsabile de distrugerea tumorală. Cu cât energia radiației beta este mai mare, cu atât este și capacitatea de a ucide celulele mai mare.

La ora actuală există 3 radioizotopi folosiți în terapia tumorilor cerebrale:

• Iod-131 are timpul de înjumătățire de 8 zile, energia radiației Beta 0, 8 MeV și poate penetra aproximativ 3, 3 mm în țesuturi. Iod 131 emite și radiații gamma, astfel că este un izotop util și în obținerea de imagini scintigrafice.
• Yttrium-90 are timpul de înjumătățire de 2, 7 zile, energia radiației beta de 2, 27 MeV și poate penetra 11, 9 mm în țesut.
• Lutetium-177 are timpul de înjumătățire de 6, 7 zile, energia radiației beta de 0, 5 Mev și poate penetra până la 2, 2 mm în țesuturi.

Yttrium-90 este folosit intens în cazul glioamelor agresive datorită puterii de penetrare în țesuturi și a energiei beta mari.

Un dezavantaj al folosirii anticorpiilor monoclonali îndreptați împotriva antigenelor tumorale constă în faptul că acești anticorpi au molecule mari care difuzează lent în țesuturi, iar în tumoră ajunge doar o mică cantitate de radioizotopi, restul circulând sistemic, determinând unele efecte secundare.

Pentru a preîntâmpina această situație se folosesc anticorpi monoclonali modificați. Aceștia au o regiune pe suprafața lor de care se leagă un component monoclonal marcat cu radioizotopi. Acești componenți sunt mult mai mici și ajung mult mai rapid la nivelul tumorii, eliminând astfel efectele adverse sistemice.

Astfel, mai întâi se administrează anticorpii modificați neradioactivi, se așteaptă ca aceștia să se lege de tumoră și să dispară din circulația sistemică, apoi componenta marcată radioactiv să fie administrată. Această din urmă, având molecule mult mai mici, nu va circula sistemic mult timp, ajungând foarte repede la anticorpii monoclonali administrați precedent, legându-se de aceștia.
Acest model de terapie radionuclidice se numește pre-targetting.

Una dintre cele mai folosite tehnici de pre-targetting este sistemul avidină-biotină. Acest sistem se folosește de faptul că între aceste două substanțe există o afinitate foarte crescută.

Biotina este cunoscută sub denumirea de vitamina H, în timp ce avidina este o proteină ce se găsește și în albușul de ou.
Teoretic, radioimunoterapia poate fi folosită în orice tip de tumoră pentru care există anticorpi monoclonali împotriva unor antigeni specifici. În cazul tumorilor cerebrale, glioamele posedă un antigen, tenascina, pentru care există anticorpi monoclonali. Tenascina se găsește în interiorul celulelor tumorale ale gliomului, însă nu se găsește la nivelul celulelor cerebrale sănătoase.

Astfel, se administrează un anticorp monoclonal biotinizat împotriva tenascinei, apoi se administrează avidină, iar ultima dată se administrează biotină de care este legat Yttrium 90. Acest sistem are denumirea comercială PAGRIT.
Sistemul PAGRIT se folosește atât administrat intravenos (sistemic), cât și administrat local, direct în tumoră, prin intermediul unui cateter.

Studiile arată că, folosind terapia radionuclidică, pacienții cu tumori cerebrale beneficiază de creșterea calității vieții, observându-se rărirea crizelor epileptice și dispariția durerilor intense. Durata medie de supraviețuire crește semnificativ, mulți pacienți cu glioame de grad înalt aflându-se în viață la 18 luni după administrarea terapiei. Beneficiile cresc și mai mult atunci când, alături de terapia radionuclidică se administrează chimioterapie, alături de intervenție chirurgicală. (6, 7, 8, 9)

Desigur, mai există un drum lung până o să se ajungă la vindecarea completă a tumorilor cerebrale, însă este încurajator că se fac pași din ce în ce mai importanți pentru atingerea acestui deziderat.