Tratamentul cancerului ovarian cu mutație BRCA

Cancerul ovarian este o boală heterogenă ce cuprinde diverse subtipuri celulare, printre care cel mai frecvent este cancerul ovarian seros de grad înalt. În prezent, cancerul ovarian este tratat de primă intenție prin chimioterapie și chirurgie. Înțelegerea rolului genei BRCA în ceea ce privește aspectul genetic al cancerului ovarian este în continuă dezvoltare. Screeningul genetic pentru mutațiile genei BRCA au îmbunătățit măsurile preventive și dezvoltarea tratamentelor noi.

Epidemiologie:

Cancerul ovarian este cel mai letal cancer din sfera ginecologică. În ciuda progreselor, rata de supraviețuire la 5 ani a ajuns la 46% în ultimii 20 ani. Cancerul ovarian seros de grad înalt însumează 70% din toate cancerele ovariene epiteliale. Tratamentul constă în chirurgie citoreductivă și chimioterapie pe bază de platină și taxani.

Terapii țintite precum bevacizumab (anti VEGF) au dus la o mai bună înțelegere a bazelor genetice a acestei boli. Gene precum p53, mutantă la 96% dintre pacientele cu cancer ovarian seros de grad înalt și BRCA1/2 joacă un rol important în acest subtip de cancer ovarian, indiferent de statusul germinal.

Gena BRCA în dezvoltarea cancerului ovarian:

Procesul de reparare al ADN-ului modificat prin mijloace interne sau externe este esențial pentru a preveni moartea celulară. Una dintre cele mai importante alterări ale ADN-ului apare prin ruperea dublă a catenelor, letală unei celule.
Pacientele cu mutații germinale BRCA1/2 sunt expuse unui risc mai mare pentru anumite tipuri de cancer decât populația generală. Principalele tipuri de cancer la care este expus acest subgrup sunt cancerele mamare și ovariene. (1)
Riscul de a dezvolta cancer ovarian la o pacientă cu mutație BRCA1 este de 40% până la 70 ani și de 10% în cazul mutației la nivelul BRCA2.

Clasificare cancer ovarian:

a) epitelial/stromal
b) celule germinale
c) sex cord/stromale Pacientele cu mutație BRCA1 sunt mai tinere în comparație cu cele care au mutație la nivelul genei BRCA2. (2)

Tratamentul cancerului ovarian la pacientele cu mutații BRCA germinale:

Prezența unei mutații germinale la nivelul genei BRCA oferă un beneficiu în supraviețuire față de pacientele fără mutație. Aceste paciente sunt sensibile la platină și la chimioterapia intraperitoneală. În special, mutația genei BRCA2 prezintă un avantaj mai mare în supraviețuire la 5 ani, avantaj care se diminuează în cazul supraviețuirii la 10 ani.

I) Chirurgia citoreductivă:

Chirurgia citoreductivă și de de-bulking este considerată prima opțiune de tratament a cancerului ovarian, indiferent de statusul genei BRCA.
Se recomandă salpingo-ooforectomia bilaterală și, în funcție de stadializare și de vârsta pacientului, histerectomia.

II) Chimioterapia:

În cazul pacientelor diagnosticate cu cancer ovarian și mutație BRCA, chimioterapia reprezintă una dintre variantele terapeutice. Totuși, aceasta vine cu toxicități relativ mari, dar este cunoscut faptul că pacientele cu mutație BRCA vor răspunde mai bine la agenții chimioterapici care afectează ADN. Prin urmare, chimioterapia pe bază de platină este cea mai comună schemă indicată în cancerele ovariene mutante BRCA.

Chimioterapicele pe bază de platină folosite sunt cisplatinul sau carboplatinul. Tumorile tratate în primă linie cu platină, care se agraveazî sau recidivează după mai mult de 12 luni sau care nu recidivează se numesc sensibile la platină. Cele care progresează în cel mult 6 luni se numesc platină rezistente, iar cele care progresează în intervalul 6-12 luni, parțial rezistente.

Combinația platină-paclitaxel este cel mai frecvent utilizată în primă linie. Cazurile de cancer ovarian cu mutație BRCA vor răspunde mai bine la platină, vor avea un prognostic mai bun și o rată a supraviețuirii mai mare.

III) Chimioterapia intraperitoneală:

Chimioterapia poate fi adminstrată intravenos sau intraperitoneal, folosind o combinație de chimioterapice. Standardul acum este platină-paclitaxel, dar cu toxicitățile de rigoare la nivel peritoneal. Studiile au arătat un beneficiu asupra intervalului liber de boală la pacientele cu mutație BRCA la administrarea chimioterapiei intraperitoneal, dar fără diferență la supraviețuirea generală.

IV) Doxorubicina peghilată liposomală:

A fost aprobat inițial pentru formele recurente de cancer ovarian epitelial la pacientele la care tratamentul pe bază de platină nu a fost un succes terapeutic. Profilul toxicităților este mai blând comparat cu cel al sărurilor de platină și concentrează doxorubicina în țesutul tumoral. Comparativ cu doxorubicina simplă, numărul cazurilor de efecte severe raportate a fost mult mai mic, în special pe sistemul cardiovascular. Pentru grupul pacientelor cu mutație BRCA, s-a dovedit un itnerval liber de boală surprinzător mai bun față de pacientele sub inhibitori PARP.

V) Chimioterapia neoadjuvantă:

În cazurile în care se poate, chirurgia se indică înaintea oricărui tratament sistemic, dar în unele situații e nevoie de chimioterapie preoperator pentru a reduce dimensiunile tumorii în stadiile III-IV. Folosirea chimioterapiei neoadjuvante nu a fost inferiorară tratamentului standard (chirurgie-chimioterapie), dar nu a îmbunătățit supraviețuirea.

S-a demonstrat că pacientele cu mutații BRCA au avut răspuns complet la chimioterapia neoadjuvantă și doar o mică parte din cele fără mutație au avut un răspuns favorabil.

VI) Inhibitorii PARP:

• PARP (polimeraza ADP-riboza) este o proteină care ajută la recombinarea omoloagă a lanțurilor dublu catenare afectate. (3)
• Sensibilitatea pacientelor cu mutație BRCA este ridicată la regimuri pe bază de platină și la inhibitorii PARP.
• Olaparib este primul inhibitor PARP folosit în practica clinică.
• Niraparib este un inhibitor selectiv PARP-1 și PARP-2
• Rucaparib este un inhibitor PARP, folosit atât pentru mutațiile germinale cât și pentru cele somatice, care au recidivat după două linii de tratament.

VII) Tratament anti-angiogeneză:

• Angiogeneza sau formarea de vase noi este una din caracteristicile tumorilor maligne. VEGF și VEGFR sunt molecule bine exprimate în acest proces de formare de vase noi. VEGF este secretat de celulele tumorale și stimulează celulele endoteliale prin legarea de receptorul tirozin kinazei VEGFR de la suprafața lor, activând o cascadă intracelulară care are ca efect formarea de vase noi.
• Anticorpii care țintesc VEGF (ligandul) sau VEGFR (receptorul) au fost introduși în schemele de tratament. Cediranib este studiat pentru inhibarea ratei angiogenezei la pacientele cu cancer ovarian cu mutație BRCA.
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care are drept țintă VEGF. Este folosit în cazul pacientelor sensibile la platină, cu recurențe, dar rolul său în mutațiile BRCA este neclar.

Concluzii:

• Tratamentul cancerului ovarian cu mutații BRCA nu este bine stabilit, dar sunt studii care încearcă să găsească ținte în tratamentul acestei patologii. Olaparibul și Cediranib au fost investigate și au fost observate îmbunătățiri asupra intervalului liber de boală.
  Testările genetice permit o individualizare a tratamentului cu șanse mai mari de răspuns la tratament. (3)
• Soluția pentru a diagnostica aceste paciente în stadii incipiente constă în controlul anual ginecologic și cu testarea genetică în familiile cu antecedente oncologice pe această sferă.