Imunoterapia în cancer

Imunoterapia în cancer reprezintă folosirea sistemului imun pentru a trata cancerul. Există trei tipuri principale de imunoterapie utilizate pentru combaterea acestei maladii: terapiile bazate pe celule, terapiile cu anticorpi și cele cu citokine. Toate exploatează prezența in cancer a unor molecule ușor diferite pe suprafața celulelor canceroase, acestea putând fi detectate de către sistemul imun.
Moleculele, cunoscute drept antigenele cancerului, sunt frecvent proteine, dar mai includ și alte molecule, precum carbohidrații. Imunoterapia este folosită pentru a provoca sistemul imun să distrugă celulele tumorale prin folosirea acestor antigene drept ținte. (4)

Terapiile bazate pe celule, cunoscute drept vaccinurile în cancer, implică înlăturarea celulelor imune din sânge sau tumoră. Celulele imune specifice pentru tumoră vor fi activate, cultivate și returnate persoanei bolnave, unde vor provoca un răspuns imun împotriva cancerului. Tipurile celulare care pot fi folosite în acest fel sunt celulele natural killer (NK), celulele killer limfokin-activate, limfocitele T citotoxice și celulele dendritice. Singura terapie bazată pe celule aprobată până acum pentru utilizarea umană este Dendreon Provenge, folosită în cancerul de prostată.
 
Terapiile cu anticorpi sunt astăzi forma cea mai de succes în imunoterapie, cu multe terapii aprobate pentru cancer. Anticorpii sunt proteine produse de sistemul imun, care se leagă de un antigen țintă de pe suprafața celulară. În fiziologia normală, aceștia sunt folosiți de către sistemul imun în lupta cu patogenii. Fiecare anticorp este specific uneia sau mai multor proteine, iar cei care se leagă de antigenele din cancer sunt folosiți în tratament. Receptorii de pe suprafața celulară sunt ținte comune pentru terapiile cu anticorpi și cuprind receptorul factorului de creștere epidermică și HER2.

După ce s-au legat de antigenul cancerului, anticorpii pot induce citotoxicitate anticorp mediată, activează sistemul complement, previn interacțiunea receptorului cu ligandul sau eliberează o încărcătură chimioterapică ori de radiații, toate acestea ducând la moartea celulei. Există 12 anticorpi aprobați până acum în tratamentul cancerului: alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, cetuximab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab și trastuzumab. (2)

Interleukina-2 și interferonul-α sunt exemple de citokine, proteine care reglează și coordonează comportamentul sistemului imun. Ele au capacitatea de a crește activitatea antitumorală a sistemului imun și pot fi folosite ca tratamente în cancer. Interferonul-α este folosit în tratamentul leucemiei cu celule păroase, sarcomului Kaposi asociat SIDA, limfomului folicular, leucemiei mieloide cronice și melanomului malign. Interleukina-2 este folosită în tratarea melanomului malign și a carcinomului renal.
 

Imunoterapia celulară

Terapia cu celule dendritice cuprinde un grup de metode care provoacă răspunsuri antitumorale prin determinarea celulelor dendritice de a prezenta antigenii tumorali limfocitelor, care se activează și distrug toate celulele care conțin acești antigeni. Această metodă terapeutică este folosită în tratamentul cancerului, țintind specific antigenele tumorale. Dintre tratamentele bazate pe celule, este acceptat doar Sipuleucel-T.

O metodă de a induce celulelor dendritice indicarea antigenelor tumorale este vaccinarea cu peptide scurte (mici părți din proteine care corespund antigenelor proteice de pe celulele canceroase). Peptidele nu reușesc singure să stimuleze un răspuns imun puternic și trebuie administrate în combinație cu substanțe puternic imunogene, cunoscute drept adjuvanți.

Odată cu declanșarea unui răspuns puternic la adjuvantul folosit, se produce și o reacție antitumorală robustă a sistemului imun. Printre adjuvanții folosiți se numără proteinele și chimicalele care atrag sau activează celulele dendritice, precum factorul stimulator al coloniilor de granulocite (GM-CSF). Celulele dendritice mai pot fi activate și în corp (în vivo), prin determinarea celulelor tumorale să exprime GM-CSF, prin inginerie genetică sau prin infectarea celulelor tumorale cu un virus oncolitic care exprimă GM-CSF.

O altă strategie folosită în terapia cu celule dendritice presupune înlăturarea lor din sângele unei persoane cu cancer și activarea acestora în exteriorul corpului (ex vivo). Celulele dendritice sunt activate în prezența antigenelor tumorale, care pot fi reprezentate de un singur peptid/proteină tumoral/ă specific/ă sau de o celulă tumorală. Adjuvanții sunt uneori folosiți sistemic pentru a crește răspunsul antitumoral al celulelor dendritice activate ex vivo.

Terapiile cu celule dendritice mai moderne includ folosirea anticorpilor care se leagă de receptorii de pe suprafața celulelor dendritice. Antigenele pot fi adăugate anticorpilor pentru a determina celulele dendritice să se maturizeze si să declanșeze imunitatea tumorală. Receptori ai celulelor dendritice precum TLR3, TLR7, TLR8 sau CD40 au fost folosiți drept ținte pentru anticorpi în producerea răspunsurilor imune. (3)

Vaccinurile terapeutice în cancer

Vaccinul eficient în cancer trebuie să rezolve câteva provocări. Acesta țintește un antigen specific tumoral și diferit de proteinele proprii. Este necesară selectarea adjuvantului adecvat, așa încât moleculele care activează celulele care prezintă antigen să stimuleze răspunsurile imune. Până în prezent, doar bacilul Calmette-Guerin, sărurile pe bază de aluminiu și o emulsie squalen-ulei-apă sunt aprobate pentru folosirea clinică. Vaccinul eficient trebuie să imprime o memorie de lungă durată pentru a preveni recurența tumorală.

Antigenele tumorale au fost împărțite în două categorii mari: antigenele comune tumorale și cele unice tumorale. Antigenele comune sunt exprimate pe multe tumori. Antigenele tumorale unice sunt rezultatul mutațiilor induse de carcinogeni, fiind astfel exprimate doar pe anumite tumori.
 
Dezvoltarea vaccinurilor anticancer nu este o misiune tocmai ușoară, existând unele limitări:

• celulele tumorale suprimă sistemul imun, permițându-le creșterea - cercetătorii folosesc adjuvanți în vaccinuri pentru a depăși această problemă;
• deoarece tumorile se dezvoltă din celulele sănătoase ale unei persoane, acestea pot să nu pară periculoase pentru sistemul imun, fiind ignorate;
• tumorile mari sau avansate sunt greu de eliminat folosind doar un vaccin;
• sistemul imun al persoanelor bolnave poate să întâmpine dificultăți în a produce un răspuns puternic după vaccinare, limitându-i eficacitatea.

Din aceste motive, unii cercetători consideră că vaccinurile în cancer sunt mai utile pacienților cu tumori mici. (20)
 
Sipuleucel-T (Provenge) este primul vaccin aprobat în cancer. A fost avizat în 2010 că tratament pentru cancerul de prostată asimptomatic sau minim simptomatic metastazic, rezistent la castrare. Tratamentul constă din înlăturarea din sânge a celulelor care prezintă antigen, prin leucafereza și creșterea lor în laborator, alături de proteina de fuziune PA2024, realizată din GM-CSF și fosfataza acidă prostatică. Aceste celule sunt infuzate înapoi în corpul pacientului pentru a induce un răspuns imun împotriva tumorii, deoarece fosfataza acidă prostatică este specifică prostatei. Procesul este repetat de trei ori. (1)
 
Oncophage este un vaccin anticancer personalizat, produs în America și aprobat doar în Rusia, în 2008, pentru stadiul I în cancerul renal.

Vaccinurile de prevenție în cancer sunt administrate persoanelor sănătoase pentru a preveni dezvoltarea anumitor cancere și sunt similare vaccinurilor pentru infecții virale. La momentul actual, sunt aprobate trei vaccinuri:

• Gardasil, adiminstrat pentru prevenția următoarelor tipuri de cancer: cervical, vaginal și vulvar la fetele și femeile între 9-26 de ani, anal, veruci genitale; de asemenea, acest vaccin protejează împotriva infecției cu human papillomavirus;
• Cervarix protejează persoana vaccinată de infecția HPV, fiind aprobat pentru prevenirea cancerului oral la fete și femei cu vârste curpinse între 10-25 de ani;
• vaccinul împotriva hepatitei B, care previne infecția cu HVB și cronicizarea hepatitei virale B, responsabilă de aparinția cancerului hepatic.

 

Terapia cu anticorpi monoclonali

Anticorpii sunt o componentă importantă pentru răspunsul imun dobândit, jucând un rol central în recunoașterea antigenelor străine și în stimularea unui răspuns imun față de acestea. Avansarea tehnologiei anticorpilor monoclonali a făcut posibilă realizarea de anticorpi împotriva antigenelor specifice, precum antigenele neobișnuite prezente pe suprafața tumorilor.

Structura și funcția anticorpilor umani și terapeutici

Anticorpii imunoglobulina G sunt molecule heterodimerice mari, compuse din două tipuri de lanțuri polipeptidice: Fab și Fc. Sistemul imun răspunde la factorii de mediu întâlniți pe baza discriminării dintre self și non-self. Celulele tumorale nu sunt ținta sistemului imun, deoarece sunt celule proprii corpului, deci self. Totuși, aceste celule sunt anormale și pot prezenta antigene neobișnuite care sunt fie inadecvate pentru tipul celular și mediul său, fie sunt prezente normal doar în timpul dezvoltării organismului (antigene fetale).

 

Alte celule tumorale prezintă receptori de suprafață care sunt rari sau absenți pe suprafață celulelor sănătoase - responsabile de activarea căilor de semnalizare celulară - determinând creșteri și diviziuni necontrolate tumorale. Un exemplu este ErbB2, un receptor activ celular produs la nivele mari, pe suprafața a 30% dintre celulele din cancerul de sân. Un astfel de cancer este cunoscut drept pozitiv HER2.

Tipuri de anticorpi monoclonali

Au fost dezvoltate patru tipuri de medicamente monoclonale: murine, chimerice, umanizate și umane. Primii anticorpi terapeutici au fost analogii murinici simpli, fără succes. De atunci, s-a dovedit că acești anticorpi au o durată de viață scurtă, penetrare tisulară tumorală limitată și recrutare inadecvată a funcțiilor efectoare ale gazdei. Pentru a depăși aceste dificultăți, anticorpii chimerici și umanizați au înlocuit anticorpii murini în aplicațiile terapeutice moderne. Tehnologia hibridomă a înlocuit tehnologia ADN-ului recombinat, a șoarecilor transgenici și a prezentării fagice. (2)

Anticorpii monoclonali murini (sufixul –omab)

Inițial, anticorpii murini (obținuți din șoareci și șobolani) au fost concepuți cu ajutorul tehnologiei hibridome, pentru care s-a câștigat premiul Nobel. Totuși, diferențele dintre sistemul imun murin și uman au condus la eșecul clinic al celor mai multe dintre acestea. Principalele probleme asociate anticorpilor murini includ stimularea redusă a citotoxicitatii și a formării complexelor după administrarea repetată, rezultând reacții alergice ușoare și uneori șoc anafilactic. (3)
 

Anticorpii monoclonali chimerici și umanizați (sufixele –ximab, zumab)

Pentru a reduce imunogenitatea anticorpilor murini, moleculele murine au fost modificate, înlăturând componenta imunogenă și crescând eficacitatea lor imunologică. Inițial, acest lucru s-a putut realiza prin producerea anticorpilor chimerici și umanizați. Cei chimerici sunt compuși din regiunile variabile murine, fuzate cu regiunile constante umane.
Secvențele genelor umane luate din lanțurile grele ale IgG1 au realizat formarea anticorpilor 65% umani. Astfel, s-a redus imunogenitatea și a crescut durata de viață serică. Anticorpii umanizați sunt produși prin grefarea regiunilor murine hipervariabile pe domeniile cu acizi amino de pe anticorpii umani; rezultă o moleculă cu origine umană 95%. (2)

Anticorpii monoclonali umani (sufixul –umab)

Anticorpii umani monoclonali sunt produși folosind șoareci transgeni sau prezentare fagică, prin transferul genelor umane ale anticorpilor în genomul murin, apoi vaccinarea șoarecului transgen împotriva antigenului dorit, conducând la producerea anticorpilor monoclonali și permițând transformarea anticorpilor murini în vitro în anticorpi complet umani. (4)

Anticorpii monoclonali anti-cancer pot fi orientați împotriva celulelor maligne prin câteva mecanisme specifice. Radioimunoterapia implică folosirea anticorpilor murini radioactivi împotriva antigenelor celulare. Aceștia sunt folosiți în limfoame, fiind neoplazii înalt radiosensibile. Pentru a limita expunerea la radiații, anticorpii murini au fost în mod special aleși, imunogenitatea lor promovând o eliminare rapidă din corp. Tositumomab este un exemplu în acest sens și este folosit în limfomul non-Hodgkin.

Terapia cu promedicamentul anticorp împotriva enzimei (ADEPT) implică aplicarea anticorpilor monoclonali asociați cancerului, legați de o enzimă care are capacitatea de a activa medicamentul. Administrarea secundară a unui agent nontoxic duce la conversia lui într-un medicament toxic, cu un efect citotoxic, care poate fi orientat spre celulele neoplazice. Succesul clinic al tratamentelor ADEPT este încă limitat la date. (5)
 
Imunolipozomii sunt lipozomi conjugați cu anticorpii. Lipozomii pot transporta medicamente sau nucleotide terapeutice, iar când sunt conjugați cu anticorpii monoclonali, pot fi direcționați împotriva celulelor maligne. Deși această tehnică este încă la început, s-au făcut descoperiri semnificative. Imunolipozomii au fost folosiți cu succes în vivo pentru a elibera țintit genele supresoare tumoral în tumori, folosind fragmente de anticorpi împotriva receptorului uman al transferinei. S-a reușit realizarea imunolipozomilor pentru eliberarea de gene specifice în tumorile creierului și ale sânului. (6)
 

Anticorpi aprobați

Alemtuzumab (Campeth-1H) este o imunoglobulină G1 umanizată anti-CD52 monoclonală, indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice fludarabin-refractare, limfomului cutanat cu celule T, limfomului periferic cu celule T și leucemiei prolimfocitare cu celule T. Receptorul CD 52 se regăsește pe 95% dintre limfocitele din sângele periferic (limfocitele B și T) și monocite, dar funcția sa în limfocite este necunoscută. După legarea la CD52, alemtuzumab inițiază un efect citotoxic prin fixarea complementului și mecanisme citotoxice anticorp-dependente. Complicațiile terapiei cu alemtuzumab sunt infecția, toxicitatea și mielosupresia. (7) 

Bevacizumab (Avastatin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, care se leagă de factorul de creștere endotelial-A (VEGF-A). Normal VEGF se va lega de receptorul VEGF de pe suprafața celulară, activând căi de semnalizare celulară în celulele endoteliale din vasele de sânge. O creștere marcată a expresiei VEGF în mediul tumoral stimulează producerea vaselor de sânge, proces cunoscut drept angiogeneză, esențial pentru creșterea tumorii. Aceste vase de sânge nu sunt totuși bine formate și au un flux sangvin deficitar în tumoră, afectând, de asemenea, eliberarea medicamentelor la celulele tumorale.

Bevacizumab se leagă și blochează fizic VEGF, prevenind activarea receptorului. Acțiunea bevacizumab asupra VEGF are trei posibile efecte pentru vascularizația tumorală: regresia microvascularizației, normalizarea vaselor tumorale și prevenirea formării noii vasculaturi. Anticorpul este aprobat pentru cancerul de colon, renal, pulmonar, ovarian, glioblastom și pentru cancerul mamar. Acesta crește durata supraviețuirii, rata de răspuns și durata răspunsului în aceste cancere, dar, din cauza mecanismului său de acțiune, nu le vindecă. (8)
 
Brentuximab vedotin este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric de a doua generație conjugat, folosit în tratamentul limfomului Hodgkin și limfomului anaplazic cu celule mari. Este un anticorp conjugat cu monometil auristan E, un medicament care previne diviziunea celulară prin întreruperea microtubulilor. Anticorpul se leagă de CD30, adesea regăsit exprimat pe suprafața celulelor limfomului Hodgkin și a limfomului anaplazic cu celule mari, fiind apoi internalizat când medicamentul este detașat de anticorp și își exercită efectele celulare. Prin prevenirea diviziunii celulare, acest anticorp omoară celulele tumorale prin inducerea morții programate. (9)

Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 care țintește domeniul extracelular al receptorului factorului epidermic de creștere (EGFR). Este folosit în tratamentul cancerului colorectal și a cancerului țesuturilor capului și gâtului. După ce ligandul se leagă de EGFR de pe suprafața celulei, sunt activate căi de semnalizare în interiorul celulei, care sunt asociate cu caracteristicele maligne. Funcțiile cetuximab previn activarea EGFR și semnalizarea celulară. Cetuximab este eficient doar în tratamentul cancerelor colorectale cu gene KRAS sălbatice, incluzând 405 din cazuri. (10)
 
Gemtuzumab ozogamicin este un imuno-conjugat al IgG4 anti-CD33 legat chimic de un derivat citotoxic al calicheamicinei. A fost folosit pentru tratarea leucemiei mieloide acute după aprobarea de către FDA în 2000, dar a fost retras în 2010 de pe piață, din cauza complicațiilor implicite. Mai multe cercetări indică faptul că gemtuzumab ozogamicin poate fi sigur și eficient într-un subset de leucemii mieloide acute cu prognostic favorabil.

Anticorpul se leagă de antigenul CD33, regăsit pe suprafața precursorilor imaturi din leucemia mieloidă în 80% din cazuri. Anticorpul este legat de un derivat de calicheamicina, foarte toxic pentru celule din cauza capacității de a se lega de ADN. Deoarece anticorpul este un izotip IgG4, nu activează citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi sau citotoxicitatea mediată de complement, fiind, în schimb, internalizat în celulele tumorale. După ce este eliberat în celulă, se activează și se leagă de ADN, conducând la ruperea ADN-ului și la moartea celulei. (11)
 
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) este un anticorp murin anti-CD20 legat chimic de un agent chelator care se leagă de radioizotopul yttrium-90. Este folosit pentru a trata un tip specific de limfom non-Hodgkin - limfom folicular. Ținta anticorpului, CD20, este exprimată mai ales pe suprafața celulelor B care permit radioizotopului să emită o doză țintită de radiații beta în tumoră. Radioizotopul folosit are o perioadă de înjumătățire de 64 de ore și o penetrare tisulară de 1-5 mm. Ibritumomab tiuxetan și radioizotopul sunt obținuți separat și amestecați imediat înainte administrare. Agentul chelator tiuxetan atașat de anticorp se leagă de radioizotop, formând medicamentul activ. (12)

Ipilmumab (Yervoy) este un anticorp uman IgG1 care se leagă de proteina de suprafață CTLA44. Celulele T citotoxice sunt necesare sistemului imun pentru a ataca celulele melanomului. Prin blocarea CTLA44 cu ipilumamab, celulele T citotoxice melanom-specifice pot produce un răspuns eficient anti-tumoral. De asemenea, anticorpul poate cauza o modificare a raportului celulelor reglatoare T față de cele citotoxice T. Celulele reglatoare T inhibă alte celule T, acționând în beneficiul tumorii. (13)
 
Nimotuzumab este un anticorp monoclonal chimeric anti-EGFR aprobat pentru carcinomul scuamocelular al gatului și capului, gliom, cancer nazofaringian și cancer pancreatic.

Ofatumumab este un anticorp uman IgG1 de a doua generație care se leagă de CD20. Este folosit în tratarea leucemiei limfocitare cronice deoarece celulele din acest cancer exprimă CD20. Față de Rituximab, care se leagă de ansa mare a proteinei CD20, Ofatumumab se leagă de o ansă mai mică. Aceasta poate fi explicația caracteristicilor diferite ale celor două medicamente. Comparat cu Rituximab, Ofatumumab induce citotoxicitate complement dependentă la o doză mai mică și este mai puțin imunogenic. (14)

Panitumumab (Vectibix) este un anticorp uman IgG2 care se leagă de receptorul EGF. Ca și Cetuximab, previne semnalizarea celulară de către receptor, prin blocarea interacțiunii dintre acesta și ligandul său. Este folosit în tratamentul cancerului colorectal.
 
Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric IgG1 specific pentru CD20, dezvoltat din anticorpul său părinte, ibritumomab. Acesta are drept țintă CD20, receptor prezent pe suprafața anumitor celule B. Din acest motiv, este eficient în tratarea anumitor tipuri de neoplazii formate din celulele B canceroase. Acestea includ limfoamele agresive și indolente, cum sunt limfomul difuz cu celule B mari, limfomul folicular și leucemia limfocitară cronică cu celule B.

Modul de acțiune a anticorpului este prin inducerea citotoxicitatii mediate de anticorp și de complement, cu activarea apoptozei și oprirea creșterii tumorale. De asemenea, Rituximab crește și sensibilitatea celulelor canceroase B la chimioterapie. (15)

Tositumomab/iod 131 este un anticorp murin IgG2 anti-CD20 legat de iodul radioactiv cunoscut drept Bexxar, aprobat pentru tratarea limfomului non-Hodgkin. A fost retras de pe piață în februarie 2014, cererea pentru acest medicament fiind redusă.

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat specific pentru receptorul factorului de creștere epidermic 2 (HER2). A primit aprobarea FDA în 1998 și este folosit clinic pentru tratarea cancerului de sân. HER2 este un membru al familiei EGFR al tirozin kinazelor transmembranare. După activarea pe celulele canceroase, anticorpul activează căile de semnalizare care promovează proliferarea celulară, creșterea, angiogeneza și metastazarea și inhibă apoptoza.

Amplificarea sau supraexpresia HER2 este prezentă la 25% dintre cancerele de sân și a fost asociată cu agresivitatea tumorală, prognostic negativ, neresponsivitatea la hormoni și reducerea sensibilității la chimioterapice. Folosirea trastuzumab este restricționată la pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2, dovedit prin imunohistochimie și hibridizare fluorescentă în situ. (16)

 

Terapia cu citokine

Citokinele reprezintă un grup larg de proteine și sunt produse de multe tipuri de celule prezente într-o tumoră. Acestea au capacitatea de a modula răspunsurile imune și sunt adesea folosite de către tumoră pentru a-i permite creșterea și a manipula răspunsul imun. Aceste efecte imunomodulatoare le permit să fie folosite ca medicamente pentru a declanșa un răspuns imun împotriva tumorii. Tipuri de citokine folosite în prezent sunt interferonii și interleukinele.

Interferonii sunt citokine produse de sistemul imun implicate în răspunsul antiviral, dar folosite și în tratamentul cancerului. Există trei grupuri de interferoni:

• tipul I (IFNα și IFNβ);
• tipul II (IFNγ);
• tipul III (IFNλ), descoperit relativ recent.

IFN α - sub denumirile IntronA, RoferonA, PEG-Intron, Sylatron - a fost aprobat ca tratament al leucemiei cu celule păroase, al sarcomului Kaposi, limfomului folicular, leucemiei mieloide cronice și al melanomului. IFN tipurile I și II au fost intens cercetate și, deși ambele tipuri promovează efectele anti-tumorale ale sistemului imun, doar tipul I s-a dovedit clinic eficient în tratamentul cancerului.
 
Interleukinele sunt un grup de citokine cu efecte multiple asupra sistemului imun. IL-2 este folosită în tratamentul melanomului malign și a carcinomului renal. În fiziologia normală, acesta promovează celulele T efector și T reglatoare, dar mecanismul exact în tratarea cancerului este necunoscut. Această formă de terapie este implementată doar după încercarea terapiilor convenționale: chimioterapia, radioterapia și chirurgia. Diferite regimuri de administrare a citokinelor au fost aplicate în eradicarea tumorilor solide la pacienții cu melanom și cancer renal. (17)
 
Interleukina2 este fabricată prin tehnologia ADN-ului recombinat și este marcată drept o proteină terapeutică denumită aldesleukin (Proleukin). A fost aprobată de către FDA și câteva țări europene în tratamentul melanomului și a carcinomului renal în doze mari intermitente. O altă formă de interleukina2 combinată cu toxina difterică, produsă în Japonia și denumită Denileukin difitox (Ontak), se leagă de receptorii interleukinei2 și introduce toxina în celulele care exprimă receptorii, omorându-le. În unele leucemii și limfoame, celulele maligne exprimă receptorul pentru interleukina2, acestea răspunzând la tratament. În 1999, Ontak a fost aprobată de FDA pentru tratarea limfomului cutanat cu celule T.

S-au efectuat multe studii cu privire la administrarea INFγ, INFα, IL2, TNFα și IL12. Noile descoperiri în terapia cu citokine au fost umbrite de nivelul mare al toxicității, cu efecte adverse precum: greața, vărsăturile, febra, oboseala și cefaleea. Regresia parțială sau completă a tumorilor a fost observată la unii pacienți în studiile clinice, oferind speranța în descoperirea unei citokine sau combinații de citokine adecvate în tratarea neoplaziilor. (18)

Terapia adjuvantă cu polizaharidul-K

În Japonia, s-a aprobat încă din 1980 folosirea polizaharidului-K, extras din ciuperca Coriolus versicolor, pentru a stimula sistemul imun al pacienților aflați sub terapie. În alte țări, această substanță este un supliment alimentar. Studiile preliminare au indicat că substanța are activitate anticancer în vitro, în vivo și în studiile clinice umane.

De asemenea, s-a demonstrat că polizaharidul–K poate inhiba debutul cancerului prin diferite mecanisme. Este eficient în tratamentul cancerului gastric, esofagian, colorectal, mamar și pulmonar. Când este folosit ca adjuvant, poate afecta recurența cancerului. Combinat cu chimioterapia, polizaharidul-K a crescut rata de supraviețuire în cancer. (19)
 

Alte terapii în cancer, la nivel de studiu

Terapia cu limfocite T adoptive este o formă de imunizare pasivă, prin transfuzia de celule T. Acestea se găsesc în țesutul normal și în cel tumoral, unde sunt cunoscute drept limfocite tumoral infiltrante. Sunt activate de prezența celulelor prezentatoare de antigen, precum celulele dendritice, care prezintă antigenele tumorale celulelor T. Deși aceste celule au capacitatea de a ataca tumora, mediul tumoral este înalt imunosupresiv, prevenind moartea imunomediată tumorală.

Există mai multe moduri de a produce și obține celule T orientate tumoral. Celulele T specifice unei tumori pot fi extrase dintr-o mostră tumorală sau din sânge. Activarea secundară și expansiunea acestora este efectuată în afară corpului, fiind apoi transfuzate donorului. Activarea poate avea loc prin terapia genică sau expunerea celulelor T la antigenii tumorali. Deși cercetările au avansat în această formă de terapie, nu există încă o formulă aprobată.
 
Anticorpii anti-CD47 blochează proteina CD47, împiedicând-o să semnalizeze sistemulului imun uman să nu atace cancerul. Acești anticorpi s-au dovedit a elimina sau inhiba creșterea unei mari varietăți de tumori în testele de laborator pe celule și șoareci. CD47 este prezent în multe celule canceroase și sănătoase. După fagocitarea de către macrofage, celulele TCD8+ devin mobilizate împotrivă cancerului, atacându-l.

Anticorpii anti-GD2 de pe suprafața celulelor pot fi folosiți ca ținte pentru imunoterapie. GD2 este un gangliozid regăsit pe suprafața multor tipuri de cancer, incluzând neuroblastomul, retinoblastomul, melanomul, cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile cerebrale, osteosarcomul și alte tipuri de sarcoame. Nu este exprimat pe suprafața celulelor sănătoase, fiind o bună țintă pentru imunoterapie, cu acțiune specifică antitumorală și toxicitate redusă. Cercetările în acest domeniu au ajuns până în faza III a studiilor clinice.
 
Blocarea „vămii” imune sau a punctului de verificare: o interacțiune ligand-receptor investigată drept țintă pentru tratamentul în cancer este interacțiunea dintre proteina transmembranară a morții celulare programate 1 (PD1) și ligandul său. În mod normal, ligandul PD1 se leagă de suprafața PD1 de pe celula imună, inhibând activitatea acesteia. Se pare că creșterea nivelului ligandului de pe celula canceroasă îi poate permite să scape sistemului imun prin inhibarea celulelor T, care altfel ar ataca celula tumorală. Anticorpii care să se lege de PD1 sau ligand și să blocheze interacțiunea lor pot permite celulelor T să atace tumora. Anticorpul Nivolumab a trecut de studiul clinic în 2010.