Terapia genică țintită închide centrele energetice ale celulelor canceroase

Noul concept, denumit „mLumiOpto”, este fundamentat pe introducerea în mitocondrii a unor gene care codifică două tipuri de proteine: o proteină fotosensibilă (CoChR, o rodopsină canal activată de lumină) și o enzimă capabilă să genereze lumină (bioluminescență) la administrarea unui compus chimic specific. Ideea principală este simplă, dar extrem de dificilă în practică: odată ce aceste gene sunt exprimate în interiorul celulei tumorale, introducerea ulterioară a unei substanțe activează enzima bioluminescentă, generând astfel lumină direct în mitocondrii. Această lumină internă stimulează proteina fotosensibilă, care produce curenți pozitivi la nivelul membranei mitocondriale. Curenții perturbă echilibrul electric intern și compromit integritatea membranei, ceea ce duce la blocarea producției de energie și la un semnal apoptotic robust. Pe lângă moartea celulară programată, cercetătorii au observat daune semnificative asupra ADN-ului tumoral, semn că perturbarea mitocondrială declanșează multiple căi citotoxice.

Un element cheie al metodei constă în asigurarea specificității pentru celulele tumorale. Pentru a obține acest lucru, echipa a combinat mai multe niveluri de filtrare și direcționare. În primul rând, au utilizat un vector bazat pe virusuri adeno-asociate, deja bine studiat în terapia genică, pe care l-au modificat pentru a încărca secvențele genetice de interes. Apoi, au inclus un promotor proteic proiectat pentru a exprima genele de lumină și fotosensibilitate doar în celulele canceroase. În al treilea rând, virusurile astfel obținute au fost încapsulate în structuri nano-dimensionale derivate din celule umane, similare unor vezicule extracelulare, pentru a crește stabilitatea în mediul biologic. În final, nanoparticulele au fost decorate cu un anticorp monoclonal capabil să recunoască un receptor specific expus pe suprafața celulelor neoplazice, asigurând astfel un grad înalt de selectivitate față de țesutul tumoral.

Datele preclinice obținute pe modele murine de glioblastom, o formă agresivă de cancer cerebral, și de cancer de sân triplu negativ, au evidențiat eficacitatea acestei strategii. Comparativ cu animalele de control netratate, grupurile ce au primit terapia genică direcționată au prezentat o reducere semnificativă a volumului tumoral și o prelungire a supraviețuirii. Mai mult, analizele histologice și imagistice au arătat că efectul toxic este limitat la țesutul neoplazic, fără afectarea evidentă a celulelor normale din jur. În plus, prin atașarea anticorpului monoclonal, cercetătorii au observat și o posibilă stimulare suplimentară a răspunsului imun antitumoral, sugerând că distrugerea mitocondriilor poate amplifica semnalizarea imună împotriva masei tumorale.

Prin combinarea acestor elemente - terapie genică cu adresare strictă la nivelul mitocondriei, generare internă de lumină în celula canceroasă, nanoparticule și anticorpi monoclonali cu specificitate pentru suprafețele tumorale - studiul deschide calea către o abordare terapeutică mult mai precisă și potențial mai puțin toxică față de terapiile convenționale. Rezultatele, deși obținute în modelele animale, sunt încurajatoare și justifică extinderea cercetărilor către alte tipuri de tumori agresive.

Acest efort multidisciplinar, condus de echipe de la Universitatea de Stat din Ohio, demonstrează că printr-o înțelegere aprofundată a bioenergeticii celulare și a vulnerabilităților membranei mitocondriale se poate crea o terapie pe cât de elegantă pe atât de eficientă, cu potențiale implicații majore în oncologie. În plus, instituția a depus deja o cerere de brevet provizoriu pentru tehnologiile dezvoltate, semn al potențialului lor de implementare ulterioară în studiile clinice și, într-un viitor mai îndepărtat, în practica oncologică de rutină.

sursa: News Medical
foto: Mitocondriile sunt reprezentate cu galben în imaginea de mai sus a unei celule de osteocarcinom. Dylan Burnette and Jennifer Lippincott-Schwartz, NICHD