Proteine ​​purtătoare de seleniu: un nou punct de plecare pentru cercetarea cancerului

Un inhibitor central al feroptozei este selenoproteina glutation peroxidaza 4 (GPX4), care reduce eficient hidroperoxizii fosfolipidici la alcooli lipidici netoxici, folosind glutationul (GSH) ca substrat. GPX4 conține un reziduu de selenocisteină (Sec) în situsul său activ, ceea ce îi conferă o activitate superioară de hidroperoxidază. Astfel, modularea metabolismului seleniului și al selenocisteinei a devenit o strategie emergentă pentru a declanșa feroptoza sau pentru a sensibiliza celulele canceroase la aceasta.

Metabolismul selenocisteinei și rolul PRDX6

Traducerea selenoproteinelor implică un proces multi-etapă, inclusiv biosinteza Sec-tARN și recodificarea codonului UGA în cadrul ARNm al selenoproteinelor. Esențial pentru acest mecanism este furnizarea adecvată de seleniu și conversia sa în selenofosfat (H₂SePO₃⁻), necesar în ultima etapă a biosintezei Sec-tARN.

În celulele cultivate, seleniul este preluat predominant prin două căi: una implicând surse anorganice precum seleniții și alta furnizând Sec derivată din selenoproteina P (SELENOP), care conține multiple reziduuri de Sec. Preluarea seleniului anorganic sub formă de selenit este promovată de sistemul Xc⁻ într-o manieră dependentă de tiol. Alternativ, preluarea SELENOP necesită recunoașterea de către receptorul LRP8.

Anterior, s-a crezut că selenocisteina nu poate fi utilizată direct în sinteza selenoproteinelor fără deselenare, un proces catalizat de selenocisteină β-liază (SCLY). SCLY descompune Sec în alanină și selenură de hidrogen (HSe⁻), care este apoi utilizată pentru a forma selenofosfat prin acțiunea selenofosfat sintetazei 2 (SEPHS2).

Descoperirile studiului

Studiul actual demonstrează că biosinteza selenoproteinelor promovată de Sec poate avea loc independent de SCLY în celulele proliferative. Printr-un screening genomic bazat pe CRISPR, cercetătorii au identificat peroxiredoxina 6 (PRDX6) ca un factor cheie în această cale alternativă de metabolism al Sec.

PRDX6 și SCLY acționează independent pentru a promova traducerea selenoproteinelor. PRDX6 poate capta HSe⁻, acționând probabil ca un sistem de livrare a seleniului către SEPHS2. Experimentele au arătat că pierderea PRDX6 duce la scăderea nivelurilor de selenoproteine, inclusiv GPX4, și crește sensibilitatea celulelor la feroptoză.

Mai mult, suplimentarea cu L-selenocistină (forma oxidată a Sec) a crescut nivelurile de GPX4 și SELENON în celulele deficitare în SCLY, sugerând existența unei căi alternative de utilizare a Sec care implică PRDX6.

Mecanismul de acțiune al PRDX6

PRDX6 este cunoscut pentru activitatea sa de fosfolipid-hidroperoxidază, însă studiul a arătat că această activitate nu contribuie semnificativ la rezistența la feroptoză în contextul investigat. În schimb, PRDX6 promovează metabolismul Sec prin captarea HSe⁻ prin intermediul situsului său activ, care conține un reziduu de cisteină peroxidatică.

Experimentele de spectrometrie de masă au evidențiat formarea unui intermediar tio-selenid (PRDX6-S-Se⁻), susținând ideea că PRDX6 interacționează direct cu HSe⁻. De asemenea, s-a demonstrat o interacțiune strânsă între PRDX6 și SEPHS2, sugerând că PRDX6 poate transfera seleniul către SEPHS2 pentru sinteza Sec-tARN.

Implicații în cancer și neuroblastom

Nivelurile ridicate de PRDX6 au fost asociate cu patologia și recidiva neuroblastomului, un tip de cancer pediatric agresiv. Pierderea PRDX6 în modele de neuroblastom a dus la reducerea creșterii tumorale și la scăderea nivelurilor de GPX4, evidențiind potențialul terapeutic al țintirii acestei căi.

De asemenea, analiza datelor clinice a arătat că expresia ridicată a PRDX6 corelează cu prognostic nefavorabil și rezistență la tratamentele standard în neuroblastom, sugerând că inhibarea PRDX6 ar putea fi o strategie eficientă pentru sensibilizarea tumorilor la feroptoză.

Concluzii și perspective

Studiul relevă un nou mecanism în metabolismul selenocisteinei, în care PRDX6 joacă un rol crucial independent de SCLY. Această descoperire extinde înțelegerea noastră asupra sintezei selenoproteinelor și oferă o nouă țintă pentru intervenții terapeutice în cancere rezistente la tratament, precum neuroblastomul.

Având în vedere că feroptoza este o modalitate potențială de a eradica celulele canceroase refractare la terapiile convenționale, modularea căilor de metabolism al seleniului și, în special, țintirea PRDX6, ar putea deschide noi direcții în dezvoltarea tratamentelor anticancerigene.

sursa: Science Daily