O nouă strategie de combinare a medicamentelor poate inversa rezistența la imunoterapie în cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic, în special adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA), rămâne una dintre cele mai letale forme de cancer, în mare parte din cauza rezistenței sale la terapiile existente, inclusiv la imunoterapie. Această rezistență se datorează în principal microambientului tumoral imun supresor, adesea denumit „deșert imun”, care împiedică activitatea celulelor imunitare ce ar putea ataca și distruge tumora.

Provocarea microambientului imun supresor

Tumorile pancreatice reușesc să evite sistemul imunitar prin atragerea de celule supresoare în interiorul lor, limitând astfel accesul și eficacitatea limfocitelor T citotoxice, responsabile de distrugerea celulelor canceroase. Această strategie de evaziune face ca PDA să fie refractar la imunoterapiile care au avut succes în alte tipuri de cancer, precum melanomul și cancerul pulmonar.

Combinația inovatoare de medicamente

O echipă de cercetători de la Centrul de Cancer Kimmel al Universității Johns Hopkins și de la Universitatea de Știință și Sănătate din Oregon a dezvoltat o nouă strategie de tratament care ar putea schimba această paradigmă. Conducând un studiu clinic de faza 2, Dr. Nilofer Azad și Dr. Marina Baretti au testat siguranța și eficacitatea unei combinații de două medicamente:

• Nivolumab: Un agent de imunoterapie care blochează proteina PD-1, permițând astfel sistemului imunitar să recunoască și să atace celulele canceroase.
• Entinostat: Un inhibitor de histon deacetilază (HDACi), un medicament epigenetic care poate modifica expresia genelor și influența activitatea celulelor imunitare.

Rezultatele studiului clinic

Studiul a inclus 27 de pacienți cu PDA avansat, care au fost deja tratați anterior cu chimioterapie. Într-un subgrup mic de pacienți (3 din 27), combinația de medicamente a dus la:

• Reducere semnificativă a tumorii: tumorile s-au micșorat considerabil.
• Absența progresiei bolii: pacienții nu au prezentat semne de avansare a cancerului pentru o perioadă mediană de 10,2 luni.

Aceste rezultate sunt notabile, având în vedere că, în studiile anterioare cu imunoterapie singură pentru PDA, rata de răspuns a pacienților a fost zero.

Analiza mecanismului de acțiune

Pentru a înțelege modul în care combinația de medicamente influențează microambientul tumoral, cercetătorii au colectat și analizat probe de sânge și țesut de la pacienți. Prin tehnici avansate, cum ar fi imunohistochimia multiplex și secvențierea ARN a transcriptomului întreg, au descoperit că:

• Entinostatul reconfigurează microambientul tumoral: reduce numărul de celule imune înnăscute supresoare.
• Activarea celulelor T: crește activarea și proliferarea limfocitelor T benefice în zona tumorală.
• Transformarea „deșertului imun”: microambientul trece de la unul supresor la unul receptiv imun, permițând nivolumabului să fie eficient.

Implicații și pași următori

Dr. Marina Baretti a subliniat importanța acestor descoperiri: „Am văzut un răspuns profund și durabil la un subset de pacienți. Acum trebuie să înțelegem mai bine cum putem extinde acest beneficiu la o populație mai largă de pacienți.”

Echipa intenționează să investigheze:

• Biomarkeri predictivi: Identificarea markerilor biologici care ar putea prezice care pacienți vor răspunde favorabil la tratament.
• Combinarea cu alte terapii: Testarea entinostatului în combinație cu alți inhibitori imuni și vaccinuri împotriva cancerului, pentru a vedea dacă strategia poate fi eficientă pentru un număr mai mare de pacienți.

Importanța cercetării

Această abordare inovatoare deschide noi orizonturi în tratamentul cancerelor rezistente la imunoterapie. Prin transformarea microambientului tumoral din unul supresor într-unul activ, se creează premisele pentru ca sistemul imunitar să recunoască și să elimine celulele canceroase.

Studiul oferă un „plan de acțiune” pentru viitoarele studii clinice și sugerează că modificările epigenetice pot juca un rol crucial în sensibilizarea tumorilor la imunoterapie.

Concluzii

Combinația de entinostat și nivolumab reprezintă o strategie promițătoare pentru tratarea PDA și, posibil, a altor tipuri de cancer refractare la imunoterapie. Descoperirile evidențiază importanța înțelegerii și modificării microambientului tumoral pentru a depăși mecanismele de evaziune ale cancerului.

Continuarea cercetărilor în acest domeniu ar putea duce la:

• Dezvoltarea de tratamente mai eficiente: Personalizate în funcție de profilul imun și epigenetic al pacientului.
• Îmbunătățirea ratei de supraviețuire: Oferind noi opțiuni pacienților care în prezent au puține alternative terapeutice.
• Extinderea cunoștințelor despre interacțiunea dintre cancer și sistemul imunitar: Facilitând dezvoltarea de terapii combinate care să abordeze multiple mecanisme ale bolii.

În concluzie, această strategie de reprogramare a microambientului tumoral are potențialul de a transforma modul în care abordăm tratamentul cancerelor rezistente și de a aduce speranță pacienților afectați de aceste afecțiuni devastatoare.

sursa: News Medical