Blocarea interleukinei-6 în creier pentru a trata cașexia în cancer

Cașexia este o sindrom metabolic devastator caracterizat prin anorexie, oboseală și pierdere involuntară semnificativă a greutății corporale. Aceasta afectează 50-80% dintre pacienții cu cancer, reducând calitatea vieții, toleranța la terapiile anticanceroase și accelerând semnificativ decesul. Creierul joacă un rol important în patogeneza cașexiei în cancer, iar structurile creierului posterior, inclusiv area postrema (AP), sunt implicate în dezvoltarea fenotipurilor cașectice în modelele animale de cancer.

Rolul IL-6 și mecanismul de acțiune

Interleukina-6 (IL-6) este un citokină pleiotropică asociată cu progresia cancerului și cașexiei. Nivelele crescute de IL-6 circulant sunt asociate cu progresia cancerului și cașexia atât la pacienți, cât și în modele animale. Administrarea sistemică a anticorpilor împotriva IL-6 sau receptorului său arată efecte anticașectice.

Studiul actual raportează că IL-6 circulant poate intra rapid în AP și activa neuronii AP și rețeaua lor asociată. Tumorile periferice duc la creșterea IL-6 în AP, potențând transmisia sinaptică excitatorie către neuronii AP și hiperactivitatea în rețeaua AP. Neutralizarea IL-6 în creier sau suprimarea Il6ra în neuronii AP atenuează cașexia în cancer și hiperactivitatea rețelei AP, prelungind durata de viață.

Rezultate

1. Sensibilitatea AP la IL-6: IL-6 administrat periferic este detectat exclusiv în AP, un organ circumventricular care răspunde la agenții emetici care intră în circulație.
2. Hiperactivitatea AP în cancer: În modelul de adenocarcinom C26, IL-6 a fost crescut în AP încă de la începutul progresiei tumorale, iar exprimarea Fos a fost marcată și în alte structuri interconectate cu AP.
3. Neutralizarea IL-6: Infuzia intracerebroventriculară a unui anticorp împotriva IL-6 a redus fenotipurile cașectice și a redus exprimarea Fos în AP și alte arii cerebrale conectate.

Concluzii

Neuronii AP reprezintă un mediator critic al funcției IL-6 în dezvoltarea cașexiei în cancer. Descoperirile sugerează că țintirea semnalizării IL-6 în creier, și în mod specific în AP, ar putea reprezenta o cale eficientă pentru tratamentul cașexiei în cancer. Aceste rezultate subliniază importanța AP ca sită centrală pentru detecția și răspunsul la procesele inflamatorii periferice legate de cancer.

sursa: News Medical
foto: Stânga: neuroni hiperactivi (roz) în AP înainte de tratamentul cu anticorpi (sus) și CRISPR (jos). Dreapta: AP după tratament. Observați reducerea semnificativă a neuronilor hiperactivi. Cold Spring Harbor Laboratory