Inhibitorii PARP ar putea fi modificați pentru a distruge mai eficient celulele tumorale

Cercetătorii de la Penn Medicine susțin că un potențial inhibitor PARP (poly ADP ribose polymerase) ar putea fi modificat din punct de vedere structural pentru a crește capacitate de distrugere a celulele tumorale.
Echipa a mai arătat că acei compuși ai inhibitorului PARP ar putea fi modificați pentru a inhiba enzimele PARP-1, fără a ucide însă celulele. În felul acesta, clasa de medicamente ar putea fi utilă în tratarea bolilor de inimă și altor patologii non-canceroase în care mecanismul presupune inhibarea PARP-1.

PARP-1 este o enzimă care repară ADN-UL și care influențează supraviețuirea celulei atunci când alți factori majori de reparare ai ADN-ului, precum proteinele BRCA (Breast Cancer Gene), lipsesc. Dintre inhibitorii PARP, Administrația Alimentelor și Medicamentelor din America a aprobat 4. Ei sunt considerați importanți deoarece ar putea ajuta la tratamentul unor cancere care prespun mutații ale genei BRCA. Celulelor tumorale cu mutații BRCA le lipsește capacitatea de reparare a ADN-ului prin intermediul BRCA, iar expunerea la un inhibitor PARP scade și mai mult capacitatea de reparare a ADN-ului, crescând șansele de a fi distruse. S-a observat că inhibitorii PARP ar îmbunătăți prognosticul pacienților neoplazici dacă sunt utilizați în monoterapie sau în combinație cu chimioterapia și radioterapia.

Deși mulți inhibitori PARP au arătat rezultate pozitive în studiile clinice, câteva lucruri erau necunoscute. Deși toți acești compuși se legau strâns la partea activă a enzimei PARP-1, ceea ce înseamnă că trebuiau să inhibe enzima, unii dintre ei aveau potențialul de a distruge celulele tumorale în timp ce alții, nu.

În ultimul timp, au apărut din ce în ce mai multe dovezi cum că inhibitorii PARP distrug celulele canceroase atât prin inhibarea activității PARP-1 cât și prin capturarea enzimelor PARP-1 la nivelul defectelor ADN pe care încearcă să le repare. Menținerea enzimelor PARP-1 lipite de ADN-ul celular distruge celula atunci când încearcă să se dividă. Acest lucru este cu atât mai important cu cât celulele canceroase se divid relativ frecvent. O posibilă explicație pentru variabilitatea compușilor de a distruge doar unele celulele tumorale este faptul că inhibitorii PARP au grade diferite de capturare a enzimelor PARP-1 la nivelul ADN-ului.

Noul studiul a utilizat metode mai sofisticate și mai sensibile pentru a arată că inhibitorii PARP se leagă la enzima PARP-1 slăbind sau întărind legătura enzimei la defectele ADN. Unul din inhibitorii PARP-1 este veliparib, care pare să slăbească legătură PARP-1 la ADN, ceea ce ar crește șansele de supraviețuire a celulelor tumorale tratate cu veliparib. Totuși, echipa a arătat că ar putea modifica din punct de vedere chimic veliparib pentru a crește capacitatea de capturare a PARP-1 la nivelul ADN iar acest lucru a amplificat distrugerea celulelor canceroase de mai multe tipuri.

Rezultatele subliniază legătura complexă dintre inhibitorii PARP-1 și enzima PARP-1, demonstrând că diversitatea interacțiunii determină efecte diferite în ceea ce privește distrucția celulară. Descoperirea ar putea ajuta la dezvoltarea unor inhibitori PARP anticanceroși mai eficienți, precum și la creerea unor inhibitori PARP-1 care nu distrug celulele prin capturarea PARP-1 la nivelul ADN. Aceștia ar putea ajuta în tratamentul inflamației, bolii cardiace, accidentului vascular cerebral și a altor patologii care implică activarea în exces a PARP-1, posibil chiar și COVID-19.

sursa: Science Daily