Cercetătorii regândesc chimioterapia clasică pentru a depăși rezistența la tratament în cancer

Un studiu sugerează o nouă strategie de scădere a rezistenței tratamentelor împotriva leucemiei, prin folosirea unor doze țintite de doxirubicină.
Studiul a fost publicat pe data de 20 aprilie 2020 în revista Nature Cell Biology.

Cercetătorii au descoperit că dozele scăzute de doxorubicină inhibă interacțiunea dintre două căi moleculare care acționează împreună pentru a favoriza creșterea tumorală și rezistența la terapia medicamentoasă. Mai mult, noua strategie ar permite celulelor imune care luptă împotriva celulelor canceroase să funcționeze mai bine.

Rezultatele arată că doxorubicina în doze scăzute are chiar proprietatea de a stimula sistemul imun, în comparație cu dozele utilizate în mod obișnuit în clinică, care determină imunosupresie și distruge celulele imune.
Inițial, cercetătorii au arătat că protein kinaza Akt ar putea stimula semnalizarea Wnt prin intermediul beta-cateninei fosforilante și astfel promova apariția tumorilor la nivel intestinal. Apoi ei au cercetat cele două căi de semnalizare în sistemul hematopoietic. Rezultatele au arătat că cele două căi lucrează împreună pentru a determina reînnoirea celulelor stem, ceea ce duce la o producere în exces a celulelor stem hematopoietice. Mai mult, activarea permanentă a celor două căi determina leucemie la șoriceii de laborator. Astfel, oamenii de știință au încercat să inhibe interacțiunea dintre cele două căi, pentru a ținti celulele stem de leucemie.

Numeroase medicamente care țintesc direct căile Wnt/beta-catenina sau PI3K/Akt se dovedesc a fi ineficiente deoarece celulele canceroase dezvoltă rezistență la ele. Mai mult, chimioterapeuticele cu spectru larg de acțiune pot avea toxicitate sistemică și efecte adverse severe. Din acest motiv, cercetătorii s-au gândit la descoperirea unui medicament care să inhibe interacțiunea dintre căile Wnt/beta-catenina și PI3K/Akt și care să aibă o toxicitate scăzută.

Dintre toate, doxorubicina a avut cele mai bune rezultate în ceea ce privește inhibarea interacțiunii dintre cele două căi. Oamenii de știință au observat că efectele inhibitorii se petrec la doze scăzute, ceea ce reprezintă un avantaj, deoarece dozele crescute pot determina leziuni cardiace pe termen lung.

Un alt aspect important al studiului a fost recoltarea de probe de la copii cu leucemie. De la fiecare copil s-a recoltat câte o probă diagnostică înainte și după chimioterapie, pentru a compara celulele stem rezistente la terapia împotriva leucemiei cu cele sensibile. Apoi probele au transplantate la șoricei, pentru a observa dacă aceștia dezvoltă leucemie și dacă doxorubicina în doze scăzute crește supraviețuirea și oprește evoluția leucemiei. Rezultatele au arătat că șoriceii la care s-au transplantat probe ce conțineau celule stem rezistente la tratament au dezvoltat rapid leucemie. Totuși, dozele mici de doxorubicină au crescut supraviețuirea, reducând numărul de celule stem care determinau leucemie. Cobaii care au fost transplantați cu probe ce nu conțineau celule stem rezistente la tratament nu au răspuns la tratamentul cu doxorubicină în doze scăzute. În concluzie, celulele stem chimiorezistente de la pacienți ar putea fi reduse din punct de vedere funcțional prin tratament cu doxorubicina în doze scăzute.

După testele pe cobai, cercetătorii au început un studiu clinic la scară mică pentru a verifica tratamentul cu antracicline în doze scăzute la adulții cu leucemie mieloidă acută rezistentă la tratament. Ei au utilizat de data aceasta daunorubicina, un medicament chimioterapic din aceeași clasă cu doxorubicina. Înainte și după tratamentul cu daunorubicină s-au recoltat probe din măduva spinării. Rezultatele au arătat că jumătate dintre participanții studiului au răspuns favorabil la daunorubicină, având un număr mai redus de celule stem de leucemie.

Pe lângă aceste rezultate promițătoare, cercetătorii au mai observat că celulele stem de leucemie exprimau mai multe proteine denumite și „puncte de control” care inhibau răspunsurile imune ce puteau recunoaște și elimina celulele stem de leucemie. Tratamentul cu doxorubicină în doze scăzute a redus expresia acestor „puncte de control” imune, inclusiv PD-L1, TIMP3 și CD24.

Oamenii de știință caută acum noi medicamente care să acționeze împreună cu doxorubicina în doze scăzute asupra celulelor rezistente la tratament.

sursa: Science Daily