Un nou studiu descoperă un mecanism surprinzător de rezistență la imunoterapie

În ciuda succesului imunoterapiei oncologice bazate pe inhibarea punctelor de control imun (PD-1/PD-L1), o proporție semnificativă de pacienți nu răspund la tratament. Un studiu publicat recent în Nature a identificat un mecanism potențial de rezistență: lezarea nervoasă indusă de cancer (LNIC), care duce la inflamație cronică și epuizare imună, afectând eficacitatea terapiei anti-PD-1.
Infiltrarea nervoasă tumorală sau invazia perineurală (IPN) este un factor prognostic negativ în cancere precum carcinomul cutanat scuamos, melanomul, cancerul gastric și adenocarcinomul pancreatic. Deși s-a recunoscut implicarea sistemului nervos periferic în reglarea imunității, rolul fibrelor nervoase în cadrul microambientului tumoral este puțin înțeles. Până în prezent, contribuția nervilor lezați la rezistența la imunoterapie nu fusese clar definită.

Despre studiu

Cercetătorii de la Centrul de Cancer Moffitt, Institutul Karolinska și Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas au analizat interacțiunea dintre nervii asociați tumorilor, celulele canceroase și imunitatea antitumorală în cancere neurotrope. Studiul s-a desfășurat pe mai multe niveluri:

• Analize clinice: 56 de pacienți cu carcinom cutanat scuamos în stadiu avansat, tratați cu neoadjuvant cemiplimab (anti-PD-1).
• Modele murine: modele de melanom, carcinom scuamos și PDAC, inclusiv modele de denervare, axotomie și injecții cu agenți demielinizanți.
• Studii in vitro: co-culturi de neuroni DRG umani/murini cu celule tumorale și analize de transcriptomică spațială și scRNA-seq.

Rezultate

Asocierea dintre lezarea nervoasă indusă de cancer și rezistența la anti-PD-1

• Pacienții non-răspunzători au prezentat o frecvență mai mare a IPN (50% vs 15%, p=0,012).
• Expresia crescută a ATF3 în axonii nervilor tumorali sugerează o leziune activă.
• Un signature transcriptomic al LNIC a fost îmbogățit în probele pretratament ale non-răspunzătorilor din cohortele cu melanom și cancer gastric.
• În modelele murine, denervarea a îmbunătățit răspunsul la anti-PD-1, în timp ce axotomia (leziune nervoasă) a dus la pierderea eficacității.

Mecanismul lezării nervoase induse de cancer: degradarea mielinei

• EM a evidențiat dezintegrarea mielinei în neuroni în contact cu celule tumorale, fără formarea de sinapse.
• Înregistrările electrophysiologice din pielea tumorală au arătat scăderea conductivității nervoase (41,8 µV vs 60,2 µV, p<0,0001).
• ATF3 și IL-6 au fost semnificativ crescute în neuroni expuși cancerului.
• Neuronii expuși la celule tumorale au secretat citokine proinflamatorii precum IL-6, IFN-α și IFN-γ.

Influența lezării nervoase induse de cancer asupra microambientului imun tumoral

• Leziunile nervoase au fost însoțite de creșterea macrofagelor imunosupresoare (CD163+PD-L1+) și CD8+ T epuizați (CD8+LAG3+, CD8+PD-1+).
• Analize spațiale au arătat că inflamația perineurală se extinde în întregul microambient tumoral, corelând cu zone bogate în celule imunosupresoare.

Reversibilitatea rezistenței induse de lezarea nervoasă indusă de cancer

• Knock-out-ul ATF3 neuronal a redus volumul tumoral și a crescut infiltrația CD8+ IFN-γ+ în melanom.
• Blocarea receptorului IFNα (Ifnar1-KO) sau a receptorului IL-6 a restabilit eficacitatea anti-PD-1 în contextul demielinizării.
• Anti-PD-1 combinat cu anti-IL-6R a redus semnificativ viabilitatea tumorală la șoarecii cu nervi demielinizați (p<0,001).

Concluzii

Studiul demonstrează că leziunile nervoase induse de cancer pot genera inflamație cronică și o stare imunosupresoare în microambientul tumoral, conducând la rezistență funcțională la terapia anti-PD-1. Neuronii lezați secretă IL-6 și induc semnale de tip IFN-I care atrag macrofage M2 și celule T epuizate. Inhibarea acestor semnale poate restabili eficacitatea imunoterapiei.

Aceste descoperiri deschid calea pentru noi strategii terapeutice care vizează axa neuron–imunitate în cancerele neurotrope și sugerează că biomarkerii de leziune nervoasă ar putea deveni predictori ai răspunsului la imunoterapie.