Un compus natural din ghimbir inhibă creșterea tumorală

Un studiu publicat recent în Scientific Reportsa investigat efectele antitumorale ale ethyl p-methoxycinnamate (EMC), un compus natural extras din planta Kaempferia galanga L., asupra metabolismului energetic al celulelor tumorale. Cercetarea s-a concentrat pe celulele tumorale ascitice Ehrlich (EATCs) și a fost realizată pentru a clarifica modul în care EMC influențează sinteza acizilor grași, nivelurile de ATP și progresia ciclului celular.
Metabolismul energetic al celulelor canceroase este profund remodelat pentru a susține proliferarea necontrolată. Deși fenomenul Warburg (utilizarea predominantă a glicolizei pentru generarea de ATP chiar și în prezența oxigenului) a fost considerat caracteristic central, studii recente indică faptul că mitocondriile din celulele canceroase sunt funcționale și contribuie activ la producția de ATP. Tot mai multe dovezi sugerează că sinteza și oxidarea acizilor grași joacă un rol crucial în furnizarea de energie pentru celulele tumorale. Spre deosebire de celulele normale, care folosesc acizi grași exogeni, celulele tumorale se bazează pe sinteza de novo a acestora.

Despre studiu

Scopul studiului a fost să determine dacă EMC afectează metabolismul energetic al celulelor tumorale prin interferență cu sinteza acizilor grași și glicoliza. Metodologia a inclus tratamente cu 100 µM EMC asupra EATCs, cu evaluarea următorilor parametri:

• Consumul de glucoză și producția de lactat
• Nivelurile intracelulare de ATP
• Expresia genică a enzimelor-cheie din sinteza acizilor grași: Acly, Acc1, Fasn
• Nivelurile de trigliceride intracelulare
• Expresia genică a enzimelor din oxidarea acizilor grași: Cpt1a, Cpt1b
• Expresia proteică și transcripțională a factorului SREBP1 și a oncoproteinei fosforilate c-Myc (Ser62)

Au fost, de asemenea, efectuate experimente de suplimentare cu acid palmitic (PA) pentru a evalua reversibilitatea efectelor EMC și impactul asupra ciclului celular.

Rezultate

Creșterea activității glicolitice și scăderea ATP

Tratarea EATCs cu EMC a dus la:

• Creșterea semnificativă a consumului de glucoză și a producției de lactat
• Scăderea semnificativă a nivelului intracelular de ATP

Această disociere între activarea glicolizei și reducerea ATP sugerează că EMC nu inhibă glicoliza, ci afectează altă cale majoră de producere a ATP.

Inhibarea sintezei de novo a acizilor grași

După 12 ore de tratament cu EMC:

• Expresia genelor Acly, Acc1 și Fasn a fost semnificativ redusă
• Nivelurile intracelulare de trigliceride au scăzut considerabil

În schimb, expresia genelor implicate în oxidarea acizilor grași (Cpt1a, Cpt1b) nu a fost afectată.

Restaurarea nivelului de ATP prin adăugare de acid palmitic

Adăugarea exogenă de acid palmitic a reversat complet scăderea de ATP indusă de EMC, ceea ce sugerează că inhibarea sintezei acizilor grași este responsabilă de epuizarea energiei.

Corelația cu oprirea tranziției G1/S

EMC a împiedicat progresia ciclului celular de la faza G1 la S, începând cu ora 12 post-tratament. Această oprire a fost corelată temporal cu scăderea ATP, sugerând un mecanism dependent de energie pentru progresia ciclului celular.

Rolul SREBP1 și c-Myc în inhibarea metabolică

EMC a redus semnificativ:

• ARNm-ul și proteina SREBP1 (atât forma precursor, cât și cea matură)
• Nivelurile de c-Myc fosforilat la serina 62, fără a modifica expresia totală a c-Myc

Această inhibiție a axei c-Myc/SREBP1 explică blocarea sintezei acizilor grași la nivel transcripțional.

EMC reduce proliferarea, nu induce apoptoză

Reducerea numărului de celule a fost semnificativă sub EMC, dar nu au existat modificări în viabilitatea celulară, ceea ce sugerează că EMC inhibă proliferarea fără a declanșa apoptoza.

Concluzii

Studiul demonstrează că EMC inhibă proliferarea celulelor tumorale EATC printr-un mecanism dependent de energie, în principal prin inhibarea sintezei de novo a acizilor grași, nu prin blocarea glicolizei. Această inhibiție energetică este asociată cu oprirea ciclului celular în faza G1/S și este mediată de inactivarea căii c-Myc/SREBP1. Suplimentarea cu acid palmitic poate restabili nivelurile de ATP și proliferarea, ceea ce confirmă rolul central al acizilor grași endogeni în supraviețuirea celulelor tumorale.

Aceste rezultate evidențiază o vulnerabilitate metabolică specifică celulelor tumorale și susțin potențialul terapeutic al EMC, în special în combinație cu inhibitori ai glicolizei. Studiile viitoare ar trebui să investigheze efectele EMC asupra altor căi metabolice relevante pentru cancer, cum ar fi metabolismul glutaminei și ciclul acidului citric.