Rolul lactatului în apariția cașexiei în cancer

Mecanismul precis al dezvoltării cașexiei cancerigene rămâne neînțeles, deși studiile anterioare au indicat rolul citokinelor inflamatorii în remodelarea adiposului și a mușchiului. Tratamentele antiinflamatorii nu au arătat efecte pozitive în ameliorarea cașexiei, subliniind necesitatea unei înțelegeri mai bune a relației dintre manifestările tumorale și metabolismul deficitar al gazdei.

Studiul recent publicat în Nature Metabolism se concentrează pe identificarea factorilor de legătură între tumori și catabolismul extensiv în cașexia cancerigenă. Utilizând un model de xenogrefă de șoarece cu celule de cancer pulmonar Lewis (LLC), cercetătorii au observat pierderi semnificative în greutate și reducerea țesutului adipos alb (WAT) la șoarecii cu tumori.

Screeningul metabolomic a identificat lactatul ca metabolit diferential principal, corelat puternic cu pierderea în greutate la pacienții cu adenocarcinom pulmonar și cașexie cancerigenă. Nivelurile mai ridicate de lactat circulant și interstițial adipos au fost observate înainte de pierderea în greutate, iar infuzia de lactat a indus un fenotip de pierdere similar cu cel indus de tumoră.

Receptorul specific adipos G-protein-coupled receptor 81 (GPR81) a fost identificat ca mediator principal al efectelor catabolice ale lactatului. Deficiența GPR81 a blocat manifestările cașectice induse de infuzia de lactat și de tumoare, stabilind astfel lactatul/GPR81 ca legătură cheie între reprogramarea metabolică în cașexia cancerigenă și tumori.

Remodelarea catabolică a WAT a fost identificată ca un eveniment patologic timpuriu în cașexia cancerigenă. În modelele de șoarece, epuizarea enzimelor cheie în lipoliză a atenuat fenotipurile cașectice, confirmând rolul crucial al pierderii țesutului adipos în cașexia cancerigenă.

Calea cașectică stimulată de lactat a activat cascada de semnalizare GPR81-Gαi/o-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, fără a fi însoțită de reglarea în sus a proteinei legate de hormonul paratiroidian (PTHrP). Elevarea cronică a lactatului sanguin este suficientă pentru a declanșa brunificarea WAT și lipoliza.

Datele de fosfoproteomică au arătat activarea kinazei reglatoare de semnal extracelular 1/2 (ERK1/2) în WAT GPR81−/−, ceea ce ar putea influența adipogeneza persistentă, atenuând astfel pierderea adipoasă indusă de lactat și tumoare.

Concluziile studiului identifică GPR81 ca mediator cheie al cașexiei cancerigene, cu lactatul activând GPR81 pentru a sprijini în cele din urmă creșterea tumorii. Lipsa expresiei GPR81 în celulele LLC a reprimat proliferarea cancerului, sugerând că lactatul/GPR81 contribuie atât la progresia cancerului, cât și la cașexie, deteriorând rezultatele bolii.

Mecanic, lactatul activează GPR81, care induce remodelarea metabolică a adiposului prin cascada de semnalizare Gαi/o-Gβγ–RhoA/ROCK1–p38, ducând la distrofie musculară și hipercatabolism sistemic. Astfel, GPR81 ar putea fi vizat și blocat pentru a atenua deficiențele metabolice implicate în cașexia cancerigenă.

sursa: News Medical