Noua imunoterapie vizează leucemia „de la rădăcină”

Un studiu publicat în Nature Communications, realizat de o echipă internațională de cercetători, propune o nouă abordare terapeutică în leucemia acută mieloidă (LAM), bazată pe blocarea axei IL-33/IL1RL1. Această strategie vizează simultan celulele stem leucemice (CSL) și celulele imune tolerogene din nișa medulară.
În ciuda progreselor în tratamentul altor cancere hematologice, terapiile pentru LAM au rămas aproape neschimbate în ultimele trei decenii. În special, celulele stem leucemice - o populație rară, dar persistentă - sunt responsabile de recidivă și rezistență la tratament. Axa IL-33/IL1RL1 este deja cunoscută ca având un rol în inflamație și în reglarea celulelor stem hematopoietice, dar rolul său în CSL și în remodelarea microambientului imun în LAM nu era complet elucidat.

Despre studiul actual

Obiectivele cercetării

• Determinarea rolului axei IL-33/IL1RL1 în menținerea și inițierea CSL în LAM.
• Evaluarea impactului acestei axe asupra microambientului imun.
• Testarea eficacității terapeutice a anticorpilor bispecifici direcționați împotriva IL1RL1 și CD3.

Metodologie

• Analize transcriptomice din baze de date mari (TCGA, TARGET, FHCC) pentru expresia IL1RL1.
• Studii pe modele murine de LAM (MLL-AF9 și DNMT3A/FLT3-ITD) cu celule Il1rl1-deficiente.
• Transplantări primare, secundare și terțiare pentru testarea potențialului stem al CSL.
• Utilizarea de modele umanizate și PDX pentru validarea anticorpilor anti-IL1RL1 la oameni.

Rezultate

Expresia IL1RL1 în LAM și corelația cu prognosticul

• Pacienții cu expresie crescută a IL1RL1 au avut supraviețuire semnificativ mai scăzută.
• IL1RL1 este supraexprimat în CSL față de celulele stem hematopoietice normale.
• Expresia IL1RL1 este crescută indiferent de tipul de mutație citogenetică.

Rolul funcțional al Il1rl1 în inițierea și menținerea leucemiei

• Deficiența Il1rl1 reduce capacitatea CSL de a iniția leucemia (~15x reducere în potențial stem).
• În modele de transplant seriat, absența Il1rl1 a dus la scăderea masei tumorale și creșterea supraviețuirii.
• Il1rl1 reglează transcripțional gene oncogenice, metabolice și ale ciclului celular.

Bucle autocrine IL-33/Il1rl1 și efectele asupra microambientului

• Stresul hematopoietic (5-FU) induce expresia IL-33 și Il1rl1 în celulele stem normale și CSL.
• CSL- Il1rl1+ induc un microambient imun tolerogen (Treg, MDSC, macrofage).
• În absența IL-33, CSL au fost mai puțin proliferative, iar T CD8+ antigen-specifici (WT1+) s-au activat.

Strategia terapeutică: Anticorpi bispecifici anti-IL1RL1/CD3

• Anticorpi bispecifici murini (BC281) și umani (BC282) construite pe platforma IgG[L]-scFv 2 + 2.
• Lipsa toxicității sistemice și selectivitate față de celulele tumorale și celulele Il1rl1+ tolerogene.
• BC281/BC282 au indus eliminarea CSL, scăderea Il1rl1+Treg și creșterea T CD8+ citotoxici.

Studii preclinice avansate

• Combinația BC281 cu adoptive transfer de T CD8+ sau cu IL-15 superagonist (ALT-803) a prelungit semnificativ supraviețuirea.
• Rezultatele s-au replicat în modele relevante clinic: DNMT3A/FLT3-ITD și PDX pediatric LAM.
• În modelul PDX NTPL-377, tratamentul cu BC282 a redus complet boala în primele 5 săptămâni.

Concluzii

Axa IL-33/IL1RL1 joacă un rol esențial în menținerea CSL și în inducerea unui microambient imun tolerogen în LAM. Blocarea acestei axe prin anticorpi bispecifici duce la o dublă inhibare a semnăturilor pro-leucemice și imunotolerante. Această strategie oferă o direcție terapeutică promițătoare pentru tratarea uneia dintre cele mai refractare forme de leucemie.