Licochalcona A induce cuproptoza în glioblastom prin disfuncție mitocondrială și calea RAS/MAPK

Context

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai agresivă tumoră cerebrală primară, cu supraviețuire mediană de 14-16 luni chiar și cu tratament multimodal standard. Cuproptoza este un mecanism nou de moarte celulară programată, distinct de apoptoză și necroză, declanșat de acumularea intracelulară excesivă de cupru care perturbă metabolismul mitocondrial. Identificarea de compuși care induc cuproptoza selectiv în celulele tumorale reprezintă o direcție terapeutică emergentă în oncologie.

Metodologie și rezultate

Celulele de glioblastom U87 MG și U251 au fost tratate cu 10, 20 și 30 µM licochalconă A pentru 24 de ore. Au fost evaluate: imunofluorescența, morfologia mitocondrială prin microscopie electronică de transmisie (TEM), potențialul membranei mitocondriale, acumularea de Cu²⁺ și nivelurile de acid piruvic, alături de alți indici de cuproptoza. La 30 µM, licochalcona A a crescut acumularea de Cu²⁺ de 2,86 ± 0,67 ori (U87) și 1,96 ± 0,39 ori (U251), și a crescut nivelurile de acid piruvic de 2,15 și respectiv 2,57 ori — indicând perturbarea metabolismului mitocondrial oxidativ. Utilizarea activatorului de cuproptoza elesclomol și a inhibitorului TTM a confirmat natura cuproptotică a morții celulare. Activatorul Ras ML-098 a reversat parțial efectele, implicând calea RAS/MAPK în mecanismul de acțiune. Modelul de xenogrefă in vivo a confirmat efectul antitumoral.