Cancerul de sân (mamar)

Cancerul mamar a devenit, la ora actuală, unul dintre cele mai controversate subiecte de dezbatere a sănătății publice, reprezentând cea mai răspândită localizare a bolii neoplazice la femei. Studiile au relevat faptul că una din 11 femei este afectată de acest tip de cancer.

Având în vedere importanța acestei patologii vom prezenta, în rândurile următoare, factorii care creează un teren favorizant dezvoltării tumorale, semnele și simptomele care însoțesc formațiunea tumorală, investigațiile utile diagnosticării corecte și nu în ultimul rând, măsurile de prevenție și mijloacele terapeutice care trebuie administrate pentru îmbunătățirea calității vieții pacientei. [1], [13]

Epidemiologie

Cancerul de sân reprezintă a doua cauză de deces în rândul persoanelor de sex feminin, pe primul loc situându-se cancerul pulmonar.

Deși în ultima perioadă incidența neoplasmului mamar a crescut, mai ales în țările dezvoltate, mortalitatea este în scădere.

În România, statisticile efectuate în rândul populației pe parcursul unui an prezintă 7929 de cazuri clinice diagnosticate cu neoplasm mamar și 3101 de decese.

Studiul predispoziției la îmbolnăvire a persoanelor de sex feminin, în funcție de vârstă, prezintă două aspecte specifice acestei patologii: creșterea incidenței neoplasmului mamar odată cu vârsta pacientei și o scădere a incidenței bolii la femeile cu vârsta peste 70 de ani. [1], [2], [14]

Etiologie

La baza dezvoltării neoplasmului mamar există o multitudine de factori externi care acționează pe un teren genetic favorizant. Anomaliile structurale declanșate la nivelul proteinelor și genelor implicate în multiplicarea celulară (în special în cadrul proceselor de diviziune și apoptoză celulară) determină alterarea celulelor care intră în componența epiteliului glandular și transformarea acestora în celule maligne.

Printre factorii de risc implicați în dezvoltarea tumorală, putem aminti:

• factorul ereditar (genetic) - la aproximativ 10% dintre persoanele diagnosticate se confirmă existența unor antecedente de neoplasm mamar în familie; anumite aspecte precum îmbolnăvirea mai multor persoane din familie, diagnosticarea timpurie a bolii la o vârstă relativ tânără a pacientei, îmbolnăvirea rudelor de gradul I, cresc riscul de îmbolnăvire a persoanei în cauză; în cazul persoanelor cu teren genetic favorizant au fost descoperite mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 (gene de supresie tumorală cu rol în codificarea proteinelor implicate în procesele reparatorii ale leziunilor celulare), gene aflate în structura cromozomilor 17q21 și 13;
• administrarea intempestivă de estrogeni, anticoncepționalele (alcătuite din estrogeni și progesteron sintetic); estrogenii stimulează diviziunea celulară la nivelul sânului, proces care intervine în transfomarea celulară malignă;
• prezența unor leziuni tumorale benigne la nivelul sânului (hiperplazia ductală etc.);
• obiceiurile alimentare; consumul îndelungat al alimentelor cu conținut crescut de proteine și grăsimi saturate stimulează secreția de estrogeni (excesul de estrogeni, factor favorizant dezvoltării tumorale);
• obezitatea;
• diabetul poate favoriza dezvoltarea neoplasmului mamar din cauza cantităților crescute de insulină în sânge și creșterii ponderale a persoanei afectate; factorul de creștere insulin-like1 (IGF1) intervine în malignizarea celulelor normale; studiile relatează faptul că femeile cu neoplasm mamar prezintă valori crescute ale insulinei și IGF1 la efectuarea analizei generale a sângelui;
• factori fizici - expunerea la radiații ionizante, radiații UV sau traumatismele repetate pot declanșa producerea, în structura glandei mamare, a unor leziuni precanceroase; cu cât persoana afectată este mai tânără, cu atât riscul de malignizare a acestor leziuni precanceroase este mai mare.
• alcoolul - consumul unor cantități crescute de alcool stimulează secreția excesivă de estrogeni, factor de risc în dezvoltarea cancerului de sân;
• fumatul - substanțele care se găsesc în componența țigărilor sunt substanțe chimice, cancerigene; studiile arată că aproximativ 80% dintre femeile fumătoare din adolescență au dezvoltat diferite tipuri de tumori maligne ale sânilor;
• lipsa activității fizice - pe parcursul efectuării exercițiilor fizice scade nivelul hormonilor care intervin în dezvoltarea proceselor tumorale;
• medicamentele pentru combaterea depresiei și antibioticele - riscul de dezvoltare a neoplasmului mamar în rândul femeilor cărora li s-au administrat antidepresive sau antibiotice pe o perioadă îndelungată de timp se dublează; anumite antidepresive (de exemplu paroxetina) intervin în stimularea secreției prolactinice, factor de risc în dezvoltarea neoplasmului mamar.

De asemenea, studiile clinice au înregistrat o incidență crescută a cancerului de sân la următoarele categorii:

• femeile care au avut prima menstruație (menarha) înaintea vârstei de 11 ani;
• femeile care au avut prima naștere la termen la vârsta de peste 28 de ani;
• femei cu ultima naștere peste 40 de ani;
• femeile intrate în menopauză peste vârsta de 50 de ani;
• femeile cărora li s-a administrat timp îndelungat anticoncepționale sau diverse terapii hormonale. [2], [14]

Morfopatologie

Carcinomul ductal în situs (DCIS) este cea mai frecvent întâlnită formă de neoplasm mamar, din punct de vedere morfopatologic. Reprezintă forma inițială a cancerului mamar. La examinarea macroscopică (cu ochiul liber) a sânului afectat, clinicianul poate decela prezența unei formațiuni tumorale dure, de dimensiuni variabile, localizată în interiorul mamelei, imprecis delimitată, cu posibile aderențe în profunzimea structurilor peritumorale. În unele cazuri clinice se poate observa retracția tegumentelor la nivelul sânului afectat.
Din punct de vedere microscopic, carcinomul ductal în situs este alcătuit din proliferări al celulelor neoplazice localizate intraductal. Datorită acestor caracteristice morfologice, DCIS este uneori considerat o formă precanceroasă.

Alte tipuri morfopatologice existente de cancer mamar, mai rar întâlnite, pot fi:

• carcinomul papilar - o formațiune tumorală moale, situată în apropierea mamelonului, la nivelul unor mase chistice hemoragice. La examinarea microscopică poate fi observată malignizarea celulelor epiteliale;
• carcinomul lobular - considerat o formă precanceroasă, cu regresie spontană; la examinarea microscopică pot fi decelate anomalii structurale ale celulelor lobulilor glandulari;
• carcinomul coloid se prezintă sub forma unei mase tumorale localizate în porțiunea laterală a sânului, net delimitată, cu dimensiuni până în 3 cm; la secționarea formațiunii tumorale extirpate chirurgical poate fi observat conținutul tumoral, asemănător unei mase tumorale gelatinoase, translucide; la examinarea microscopică putem observa citoplasma celulelor tumorale alcătuită din numeroase organite celulare, cu invaginarea membranei citoplasmatice; este o formă histologică ușor diferențiată de celelalte tipuri tumorale și cu un prognostic relativ bun.
• tumora phyllodes reprezintă un fibroadenom de dimensiuni exagerate (tumoră gigantă), cu dezvoltare rapidă, cu prezența unor leziuni secundare tumorale (zone hemoragice, necrozante sau ulcerative);
• boala Paget a mamelonului este o formațiune tumorală asemănătoare carcinomului ductal, localizată în apropierea mamelonului, cu modificarea aspectului tegumentar la acest nivel (înroșirea tegumentului mamelonar, aspect solzos). [3], [8]
  
  

Stadializare tumorală

Clasificarea TNM (T-tumoră, N-afectarea ganglionară, M-metastazare) cuprinde etapele evoluției neoplazice în funcție de forma histologică și dimensiunea formațiunii tumorale, gradul de invadare a maselor ganglionare limfatice și eventualele metastazări la distanță.

• T - tumoră primară
• T0 - absența tumorii primare
• Tis - carcinom în situs
• T1 - tumoră cu dimensiuni sub 2 cm
• T2 - tumoră cu dimensiuni cuprinse între 2 și 5 cm
• T3 - tumoră cu dimensiuni peste 5 cm
• T4 - tumoră cu invadarea peretelui toracic și al tegumentelor adiacente

• N - afectare ganglionară
• N0 - fără afectare ganglionară
• N1 - invadarea ganglionilor axilari
• N2 - invadarea ganglionilor mamari interni
• N3 - invadarea ganglionilor supra- și subclaviculari

• M - prezența metastazelor
• M0 - fără metastaze
• M1 - prezența metastazărilor la distanță. [1], [3], [6]

Simptomatologie clinică

Principalul semn clinic al bolii neoplazice este prezența unei formațiuni tumorale la nivelul sânului, de cele mai multe ori depistată de pacientă cu ocazia autopalpării. Foarte importante sunt caracteristicile tumorii: fomațiune tumorală neregulată, slab delimitată, de consistență crescută, nedureroasă, care aderă atât în plan superficial la structurile tegumentare peritumorale, cât și la structurile aflate în profunzime (posibil vase, perete toracic).

Scurgerea mamelonară este una dintre manifgestările clinice inițiale ale neoplasmului mamar. Pacienta poate acuza apariția spontană a unei secreții sero-sangvinolente la nivelul unui sân, însoțită de modificarea aspectului glandular.
Durerea este întâlnită la aproximativ 5% din cazuri, fiind caracteristică formațiunilor tumorale aflate în stadii avansate de evoluție.

La examinarea clinică, medicul poate decela retracția tegumentelor mamelonare și apariția semnelor inflamatorii:

• edem cu îngroșarea țesutului glandular;
• apariția unei erupții tegumentare asemănătoare eczemei;
• eritem tegumentar (înroșirea tegumentului mamelonului);
• hipertermie (căldură locală);
• inflamarea ganglionilor axilari (în cazurile avansate).

Foarte rar, în cazurile asimptomatice de boală (1% din cazuri) manifestările debutante ale bolii tumorale pot fi manifestările clinice apărute în cadrul metastazării la distanță. Printre acestea putem aminti:

• dureri articulare și osoase (apărute în cazul metastazelor osoase);
• ascită (în diseminare peritoneală);
• tuse, hemoptizie, dispnee accentuată, pleurezie și dureri ale toracelui (apărute în cazul metastazelor pulmonare);
• semne clinice neurologice (în cazul metastazelor cerebrale). [1], [7]

Diagnostic

Diagnosticul de neoplasm mamar este pus după examinarea clinică a pacientei de către medicul curant, urmată de efectuarea unor serii de investigații, precum analiza generală a sângelui, mamografia, ecografia, computer tomografia și confirmat prin examinarea histopatologică a fragmentelor tumorale obținute în urma biopsiei.

Investigații paraclinice

Analizele sângelui (hemograma și biochimia) pot indica prezența anemiei (scăderea numărului de globule roșii ale sângelui, scăderea hematocritului și a hemoglobinei), trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite), prezența proceselor inflamatorii (creșterea VSH-ului, creșterea numărului de leucocite). Testele hepatice pot sugera, în anumite cazuri, prezența metastazelor hepatice prin creșterea transaminazelor (TGO, TGP), a fosfatazei alcaline și gamaglutamil transpeptidazei (gama-GT).

Dozarea markerilor tumorali poate releva valori crescute ale CEA (antigenul carcinoembrionar), CA 15-3 și CA 19-9, markerilor tumorali specifici glandei mamare.

Mamografia este cea mai utilizată investigație imagistică în depistarea afecțiunilor tumorale ale glandei mamare. La examinarea mamografică poate fi decelată o opacitate densă, neregulată, slab delimitată, cu zone mici de calcificare și infiltrarea tegumentelor peritumorale.

Mamografia digitală este o metodă imagistică mult mai avantajoasă decât mamografia radiologică deoarece poate utiliza numeroase forme de expunere, iar micile diferențe existente între două structuri tisulare asemănătoare pot fi evidențiate cu ușurință.

Ecografia este și ea o metodă imagistică frecvent utilizată datorită accesibilității financiare, a metodei examinatorii neinvazive și nedureroase. La examinarea ecografică, formațiunea tumorală îmbracă un aspect lacunar neregulat, slab delimitat, neomogen.

Galactografia reprezintă examinarea radiologică a glandei mamare afectate după ce substanța de contrast a fost introdusă la nivelul canalelor galactofore. Această metodă imagistică este deosebit de utilă în cazul pacientelor care acuză scurgeri mamelonare sero-sangvinolente. Galactografia poate indica prezența unor zone lacunare localizate intraductal cu lărgirea și îngroșarea canalelor galactofore.

Examenul citologic al secreției mamare permite examinarea la microscopul optic a materialului celular conținut de aceasta.

Computer tomografia (CT) este utilizată pentru a prezenta gradul de evoluție tumorală cu posibilitatea infiltrării structurilor din jur. De asemenea, prin efectuarea CT putem decela prezența eventualelor metastaze (cerebrale, pulmonare, peritoneale etc.).

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este cea mai precisă metodă imagistică de diagnosticare a neoplasmului mamar deoarece poate fi utilizată atât în cazul pacientelor tinere, cu densitate crescută a glandei mamare, cât și în cazul pacientelor cu zone extinse de calcificare sau a celor cu implant glandular, după mastectomie.

Examinarea histopatologică a fragmentelor tumorale obținute prin biopsie, puncție aspirativă sau raclaj este singura investigație care poate confirma diagnosticul de neoplasm mamar.

Imunohistochimia ne ajută în stabilirea unei conduite terapeutice optime prin dozarea hormonilor steroizi implicați în procesul tumoral (estrogen, progesteron) și prezentarea stării de acțiune a genei HER2 (genă implicată în mod direct în dezvoltarea neoplasmului mamar prin elaborarea proteinelor HER2 care sunt receptori ai celulelor glandei mamare) . [1], [9]

Tratament

Tratamentul conservator

Tratamentul conservator se adresează pacientelor aflate în primele stadii evolutive ale bolii care pot fi tratate cu eficiență fără îndepărtarea chirurgicală a sânului afectat. Se practică strict îndepărtarea maselor tumorale, fără extirparea sânului, cu evitarea mutilării acestuia. Atunci când nu este posibilă efectuarea unei rezecții tumorale satisfăcătoare, tratamentul conservator nu poate fi aplicat persoanei în cauză.

Obiectivele tratamentului conservator:

• supraviețuirea pacientei și îmbunătățirea calității vieții acesteia;
• asigurarea controlului de evoluție locală al bolii;
• evitarea recidivei tumorale și apariției complicațiilor;
• rezultate funcționale și estetice satisfăcătoare;
• obținerea unui prognostic favorabil.

Tratamentul conservator se aplică atât în cazul formațiunilor tumorale de dimensiuni mici, cât și în cazul celor de dimensiuni mai mari reduse preoperator prin chimioterapie și radioterapie. [1], [5]

Chirurgia neoplasmului mamar

Mastectomia radicală este o metodă chirurgicală de îndepărtare completă a uneia dintre glandele mamare afectate de procesele neoplazice împreună cu musculatura existentă la acest nivel (mușchii pectorali). Prin această metodă s-a reușit reducerea mortalității în rândul pacientelor cu neoplasm mamar și scăderea riscului de recidivă tumorală.

În prezent principala metodă de îndepărtare chirurgicală a formațiunilor tumorale maligne ale sânului este mastectomia radicală modificată. Aceasta a înlocuit mastectomia radicală prin conservarea musculaturii glandulare (a mușchilor pectorali). Totuși, în anumite stadii avansate de boală, cu invadarea locală a țesuturilor musculare, se mai practică încă mastectomia radicală.

Există două forme de mastectomie radicală modificată:

• tehnica Pattey - se practică extirparea mușchiului pectoral mic și conservarea mușchiului pectoral mare; această manevră creează o mai bună accesibilitate spre vârful axilar, pentru depistarea diseminărilor ganglionare;
• tehnica Madden - se practică conservarea musculaturii pectorale cu extirparea ganglionilor afectați;

Ambele tehnici chirurgicale au în comun îndepărtarea chirurgicală a maselor tumorale. [1]

Intervenția chirurgicală reconstructivă

Reconstrucția sânului face parte din schema terapeutică a neoplasmului mamar și are un rol deosebit de important în diminuarea traumelor psihologice apărute în urma intervenției chirurgicale majore (extirparea sânului).

Reconstrucția sânului se poate realiza prin utilizarea structurilor tisulare ale organismului gazdă (țesut propriu), prin implantare sau ambele. Tehnicile cele mai frecvent utilizate sunt implanturile saline, implanturile sintetice, lambourile de țesut musculo-cutanat provenite de la nivelul mușchiului drept abdominal sau mușchiului mare dorsal.

De reconstrucția mamară cu țesut propriu vor benefica:

• pacientele tinere, cu șanse mari de supraviețuire;
• paciente cu risc de dezvoltare a complicațiilor în cazul aplicării unei proteze sintetice;
• pacientele cu neoplasm mamar bilateral.

Reconstrucția mamară prin utilizarea implanturilor sintetice se efectuează femeilor cu risc crescut de îmbolnăvire sau celor care solicită acest lucru și poate fi realizată concomitent cu efectuarea mastectomiei radicale sau la o anumită perioadă după realizarea mastectomiei și încheierea tratamentului chimioterapic. [4]

Tratamentul chimio-radio-hormonoterapic

Chimioterapia poate fi administrată înaintea efectuării intervenției chirurgicale (chimioterapie preoperatorie) cu scopul de a reduce dimensiunea maselor tumorale existente. Astfel intervenția chirurgicală va fi efectuată în siguranță și cu o eficacitate maximă.

• Chimioterapia adjuvantă se administrează postoperator și are drept scop diminuarea riscului de recidivă tumorală și metastazare.
• Chimioterapia paleativă este indicată în neoplasmul mamar metastazat cu scopul de a ameliorara simptomele clinice generate de prezența diferitelor metastaze. Chimioterapia paleativă cuprinde taxanii (Taxol, Taxoter), antraciclinele (Doxorubicina, Epidoxorubicina, Mitoxantrona) și agenții alchilanți (Ciclofosfamida, Dacarbazina).

Asemenea chimioterapiei, și radioterapia poate avea multiple întrebuințări:

• Radioterapia preoperatorie este folosită în scopul diminuării maselor tumorale în vederea intervenției chirurgicale.
• Radioterapia adjuvantă, este administrată postoperator, pentru prevenirea recidivelor tumorale.
• Radioterapia paleativă se administrează în cazul neoplasmelor metastazate pentru ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții persoanei afectate.  
• Radioterapia hormonosupresivă cu rol în deprimarea secreției hormonilor implicați în carcinogeneză (estrogen, progesteron).

Ședințele îndelungate și repetate de radioterapie, asemenea chimioterapiei, pot genera anumite efecte secundare:

• limitarea mobilității brațului și apariția edemului la acest nivel;
• diferite afecțiuni cardiace;
• fibroză pulmonară postradioterapie și pneumonită radică;
• procese necrozante ale structurilor moi;
• apariția fracturilor costale etc.

Hormonoterapia este folosită în cazul tumorilor maligne cu receptori ai estrogenului sau ai progesteronului. Aici este inclusă medicația antiestrogenică (Tamoxifen, Nafoxidină), inhibitori de aromatază (Anastrozol, Aromasin), antagoniști de LH-RH (Leuprolid, Decapeptil), anticorpi monoclonali antiHER2 (Lapatinib), inhibitori de osteoclaste (în cazul prezenței metastazelor osoase- Ostac) . [1], [5], [10], [11], [12]

Teste genetice utilizate pentru determinarea riscului de recidivă tumorală și metastazare la distanță:

• Testul Oncotype DX reprezintă un test genetic care controlează activitatea genelor implicate în dezvoltarea neoplasmului mamar și răspunsul tumoral la terapia administrată. După ce controlează activitatea celor 21 de gene, testul emite un număr cuprins între 0 și 100. Cu cât numărul emis de testul genetic este mai mare, cu atât riscul de recădere în boală este mai crescut.
• Testul MammaPrint verifică modul de acțiune a 70 gene implicate în dezvoltarea tumorală și poate fi utilizat și în neoplasmele lipsite de receptori hormonali.
• Testul Mammostrat analizează activitatea a 5 gene implicate în procesul neoplazic și poate fi utilizat doar în cazul neoplasmelor cu receptori hormonali.
• Prosigna este un test genetic folosit pentru evaluarea riscului de dezvoltare a metastazelor la distanță, după 10 ani de la depistarea neoplasmului mamar aflat în stadii avansate. [5], [9]

Evoluție și prognostic

Prognosticul tumoral depinde de:

• stadiul evolutiv al tumorii în momentul diagnosticării clinice;
• tipul histologic tumoral;
• localizarea tumorală (posibile fenomene de compresiune);
• gradul de extensie a formațiunii tumorale;
• apariția unor complicații (emboli tumorali);
• starea de sănătate a persoanei în cauză (existența altor afecțiuni necanceroase);
• vârsta pacientei.

Neoplasmul mamar reprezintă a treia cauză de deces în rândul bolilor neoplazice. Chiar dacă au fost înregistrate mari progrese în cercetarea dezvoltării tumorale, diagnosticarea și tratamentul bolii neoplazice, numărul îmbolnăvirilor este în creștere.

Prezentarea la medic în momentul apariției semnelor inițiale de boală poate fi actul salvator. Punerea diagnosticului corect, administrarea tratamentului specific formei tumorale respective, adoptarea unui stil de viață sănătos și respectarea regulilor igieno-dietetice impuse de medic pot determina prelungirea și îmbunătățirea calității vieții persoanei afectate. [3]