Anomaliile cromozomiale pot ajuta celulele canceroase să reziste tratamentului și să se răspândească

Un studiu realizat pe pacienți cu leucemie mieloidă acută (LMA) a identificat patru subtipuri distincte de celule stem leucemice (LSC) care influențează răspunsul la tratamentul cu venetoclax și agenți hipometilanți. Cercetarea publicată în jurnalul Molecular Cell arată că starea biologică a acestor celule poate fi la fel de importantă ca profilul genetic în apariția rezistenței terapeutice.

Context

Venetoclax în combinație cu 5-azacitidină reprezintă unul dintre principalele tratamente pentru pacienții cu LMA care nu pot primi chimioterapie intensivă. Totuși, numeroși pacienți dezvoltă rapid rezistență sau recadere.

Celulele stem leucemice sunt considerate principala sursă a persistenței și recurenței bolii, însă heterogenitatea lor și impactul asupra răspunsului la tratament nu erau pe deplin înțelese.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat probe de la peste 150 de pacienți și au identificat patru subtipuri majore de celule stem leucemice:

• HSC-LSC;
• LMPP-LSC;
• MEP-LSC;
• MoDe-LSC.

Analizele au inclus secvențiere ARN, citometrie în flux și modele experimentale de xenogrefă la șoareci.

Rezultate

LAMP5 identifică o formă agresivă și rezistentă de LMA

Autorii au descoperit un subtip agresiv numit MoDe-AML, caracterizat prin expresie crescută a markerului LAMP5 și rezistență severă la venetoclax.

Dintre pacienții LAMP5+, majoritatea au fost refractari la tratamentul cu venetoclax și 5-azacitidină, având o supraviețuire fără evenimente mult mai redusă.

Inhibitorii MEK1/2 pot resensibiliza MoDe-AML

Celulele MoDe-AML au fost sensibile la inhibitorul MEK1/2 binimetinib, care a redus expresia proteinei anti-apoptotice MCL-1 și a crescut sensibilitatea la venetoclax.

În modelele experimentale, combinația dintre binimetinib, venetoclax și 5-azacitidină a redus semnificativ încărcătura leucemică.

MEP-LSC și rezistența prin BCL-xL

Un alt mecanism important de rezistență a fost tranziția către un fenotip MEP-LSC, asociat cu expresie crescută a proteinei BCL-xL și scăderea expresiei BCL-2.

Acest fenomen a fost frecvent observat la pacienții cu mutații TP53 tratați cu venetoclax.

Adăugarea unui inhibitor BCL-xL la schema terapeutică a redus încărcătura leucemică și a îmbunătățit supraviețuirea în modelele experimentale.

Concluzii

Studiul arată că subtipul de celule stem leucemice influențează semnificativ răspunsul la venetoclax în leucemia mieloidă acută.

Markerul LAMP5 poate identifica rapid o formă agresivă și refractară de boală, iar inhibitorii MEK1/2 și BCL-xL apar ca strategii promițătoare pentru depășirea rezistenței terapeutice.

Rezultatele susțin dezvoltarea unor tratamente personalizate bazate atât pe profilul genetic, cât și pe starea biologică a celulelor stem leucemice.