Studiul asociază un erbicid comun cu creșterea riscului de cancer colorectal cu debut precoce

Un studiu bazat pe date din The Cancer Genome Atlas și multiple cohorte internaționale a analizat diferențele dintre cancerul colorectal cu debut precoce și cel cu debut tardiv, utilizând markeri epigenetici pentru a estima expunerile de mediu și stilul de viață. Cercetarea publicată în Nature Medicine arată că factori precum fumatul, dieta, nivelul educațional și expunerea la pesticide, în special picloram, pot contribui semnificativ la creșterea incidenței cancerului colorectal la persoane sub 50 de ani.

Idei principale

• Cancerul colorectal cu debut precoce este în creștere la nivel global, în ciuda faptului că majoritatea cazurilor apar după 50 de ani.
• Factorii de mediu și stilul de viață (expozomul) pot fi evaluați indirect prin semnături de metilare ADN.
• Scorurile de risc epigenetic (MRS) diferențiază clar cazurile precoce de cele tardive.
• Fumatul, dieta nesănătoasă și nivelul educațional scăzut sunt asociate cu debutul precoce.
• Expunerea la pesticide, în special picloram, este puternic corelată cu cancerul colorectal precoce.

Context

Cancerul colorectal reprezintă a treia cea mai frecventă formă de cancer la nivel global și a doua cauză de mortalitate oncologică. Aproximativ 90% dintre cazuri apar la persoane peste 50 de ani, însă în ultimii ani s-a observat o creștere disproporționată a cazurilor la pacienți mai tineri.

Formele cu debut precoce prezintă caracteristici clinice distincte, inclusiv tumori mai agresive, localizare predominantă la nivelul rectului și colonului stâng și o frecvență mai mare a metastazelor la diagnostic. Deși profilul genetic este în mare parte similar cu cel al formelor tardive, factorii de mediu și stilul de viață sunt considerați tot mai relevanți în explicarea acestor diferențe.

Conceptul de „expozom” – totalitatea expunerilor de mediu și comportamentale de-a lungul vieții – a devenit central în studiul etiologiei cancerului, însă cuantificarea acestuia rămâne dificilă. Metilarea ADN oferă o soluție indirectă, reflectând „amprenta biologică” a acestor expuneri.

Despre studiu

Studiul a utilizat date din cohorta TCGA pentru faza de descoperire (31 cazuri precoce și 100 tardive) și o meta-analiză ulterioară care a inclus 9 cohorte independente (83 cazuri precoce și 272 tardive). Pacienții au fost clasificați în funcție de vârstă: sub 50 de ani pentru debut precoce și peste 70 de ani pentru debut tardiv.

Cercetătorii au analizat 29 de factori din expozom, incluzând:

• factori de stil de viață (dietă, indice de masă corporală, fumat, consum de alcool);
• poluanți atmosferici (PM2.5, NO2);
• 14 pesticide, inclusiv glifozat, atrazina și picloram.

Pentru fiecare factor, au fost identificate situri CpG asociate metilării ADN din studii epigenomice (EWAS), iar pe baza acestora au fost construite 63 de scoruri de risc de metilare (MRS). Aceste scoruri nu estimează riscul individual, ci reflectă nivelul de expunere cumulativă.

Validarea MRS a fost realizată prin corelarea acestora cu expuneri reale, demonstrând concordanță pentru alcool, fumat, poluare și alți factori, confirmând utilitatea lor ca proxy biologic pentru expozom.

 

Rezultate

Analiza comparativă între cazurile precoce și tardive a evidențiat diferențe semnificative în profilul expunerilor:

Factori de stil de viață:

• dietă mai puțin sănătoasă (scor mediteranean scăzut) – P = 7.9 × 10⁻³;
• nivel educațional mai scăzut – P = 4.0 × 10⁻³;
• expunere crescută la fumat – P = 1.1 × 10⁻³;
• rată mai scăzută a obezității (risc relativ = 0.67; interval de încredere 95%: 0.26–1.76).

Expuneri de mediu:

• asocieri pozitive cu particule fine (PM2.5) și poluanți organici persistenți;
• asocieri semnificative cu pesticide precum heptachlor, metolachlor și toxaphene.

Rolul picloram:

Cea mai robustă asociere a fost observată pentru erbicidul picloram:

• P = 2.59 × 10⁻⁵; Padj = 4.41 × 10⁻⁴ în cohorta de descoperire;
• raport de șanse = 1.56 (interval de încredere 95%: 1.16–2.09) în meta-analiză;
• raport de șanse = 2.99 (interval de încredere 95%: 1.70–5.85) în analiza cazurilor precoce vs tardive.

Această asociere a rămas semnificativă după ajustări multiple (sex, subtip tumoral, puritate tumorală, alți factori).

Validare moleculară:

• corelație puternică între scorul MRS pentru picloram și expresia genică indusă experimental (R = 0.44; P ≈ 2 × 10⁻¹²);
• identificarea a 25 gene diferențial exprimate (Padj < 0.05);
• alterări ale căilor biologice, inclusiv semnalizarea Wnt/β-catenină și căi imune.

Vârsta biologică tumorală:

Utilizarea semnăturii mutaționale SBS1 a arătat că asocierea cu picloram este legată de „vârsta biologică” a tumorii, nu doar de vârsta cronologică, sugerând un rol în inițierea timpurie a carcinogenezei.

Date populaționale:

Analiza la nivel de populație (SUA) a identificat:

 

• 62 pesticide asociate inițial cu incidența cancerului precoce;
• 27 au rămas semnificative după ajustare socioeconomică;
• picloram a demonstrat cea mai consistentă asociere în modele multiple.

Implicații și perspective

Rezultatele susțin ideea că expunerile din copilărie și adolescență pot influența riscul de cancer colorectal precoce prin modificări epigenetice persistente. Utilizarea scorurilor de metilare ADN oferă o metodă inovatoare de evaluare a expozomului, depășind limitările datelor tradiționale.

Identificarea picloramului ca factor potențial implicat deschide noi direcții de cercetare privind rolul pesticidelor în carcinogeneză, precum și necesitatea evaluării expunerii alimentare și ocupaționale.

În plus, rezultatele subliniază importanța intervențiilor:

• individuale – modificarea stilului de viață;
• populaționale – reglementarea expunerilor de mediu;
• clinice – dezvoltarea biomarkerilor epigenetici pentru screening precoce.

Concluzie

Studiul demonstrează că factorii de mediu și stilul de viață, reflectați prin semnături epigenetice, joacă un rol esențial în cancerul colorectal cu debut precoce. Expunerea la pesticide, în special picloram, emerge ca un potențial factor de risc major, evidențiind necesitatea unor strategii integrate de prevenție și cercetare pentru a limita impactul acestei patologii în creștere.