Tumorile stromale gastrointestinale (GIST)

Tumorile stromale gastrointestinale (abreviate GIST după denumirea anglosaxonă - Gastro intestinal stromal tumors) sunt cancere rare, care se dezvoltă din celulele structurale ale stomacului sau ale altor porțiuni din tractul digestiv. Termenul „stromal” din denumirea lor arată că pornesc din țesuturile de susținere, un țesut conjuctiv care realizează „scheletul” acestor organe cavitare.

Tumorile stromale gastrointestinale fac parte din categoria mai vastă a sarcoamelor. Aceste cancere rare afectează țesuturile conjunctive ale corpului precum oase, țesut adipos, vase de sânge, mușchi și cartilagii. Sunt grupate în 3 categorii mari, în funcție de țesuturile afectate:

• Sarcoame osoase
• Sarcoame ale țesuturilor moi
• Tumori stromale gastrointestinale

Ca și agresivitate, tumorile stromale gastrointestinale sunt imprevizibile și principalul factor determinant este reprezentat de dimensiunea tumorii la momentul diagnosticului. Aceste cancere pot avea și o evoluție lentă, indolentă, dar și o leziune de dimensiuni mici poate metastaza în scurt timp. Majoritatea cazurilor de tumori stromale gastrointestinale apar în intervalul de vârstă 50-70 de ani. Pot, însă, să se dezvolte și la copii.  

Nu există întotdeauna simptome de însoțire atunci când se dezvoltă o tumoră stromală gastrointestinală. Majoritatea apar în stomac și determină manifestări patologice nespecifice abia în stadiile mai avansate. Simptomele pot include: durere abdominală, greață, vărsături, senzație de plenitudine precoce. Uneori, pacienții pot relata prezența sângelui în scaun sau lichidul de vărsătură.

Pentru diagnostic se folosesc în principal ecografia endoscopică (o ecografie realizată din interiorul tubului digestiv) și tomografia computerizată. Testele de imunohistochimie se realizează pe un fragment tumoral și se referă la detectarea unor molecule tipice acestui tip de cancer, pentru a le diferenția de alte tumori sarcomatoase ale peretelui digestiv.

Tratamentul în tumorile stromale gastrointestinale implică intervenția chirurgicală de amploare variabilă, însoțită uneori de terapie biologică cu substanțe active precum imatinib. Atunci când tumora a fost complet rezecată, șansele de vindecare completă sunt mari. Tumorile incomplet eliminate pot fi ținute sub control un număr de ani, dar au un prognostic vital nefast. [1, 2] 

Cauze și factori de risc

Deși nu se poate determina cu certitudine o cauză propriu-zisă pentru apariția acestui tip de cancer, s-au făcut progrese mari în elucidarea mecanismului molecular care duce la această transformare malignă specifică. Neoplasmele apar atunci când o celulă acumulează mutații care îi permit creșterea și multiplicarea într-un ritm exagerat și autonom față de țesutul din jur. Principalele gene incriminate în apariția malignităților sunt prooncogenele, care stimulează creșterea și multiplicarea celulei și genele de supresie tumorală, care răspund de oprirea celulei din diviziune sau de inițierea apoptozei (o „sinucidere” programată a celulei cu defecte) . Atunci când aceste gene sunt afectate, activarea prooncogenelor va determina proliferarea și diviziunea celulelor iar inactivarea genelor de supresie tumorală va face aceste celule „nemuritoare”, deoarece apoptoza nu se va produce la timp.

S-a descoperit o prooncogenă responsabilă în mod specific de apariția tumorilor stromale gastrointestinale – gena „c-kat”. Aceasta codifică producerea unei proteine numită KIT, care stimulează creșterea și multiplicarea celulară și îndepărtează celula de la calea apoptotică. În mod normal, gena este inactivă și este activată atunci când țesutul necesită producerea mai multor celule interstițiale ale lui Cajal. Descoperirea acestei gene activate și supraexprimate în majoritatea cancerelor de tip tumoră stromală gastrointestinală s-a făcut în 1998 (Hirota& co.) și a fost un pas major înspre înțelegerea neoplasmelor la nivel molecular. O altă legătură etiologică s-a realizat între activarea genei PDGFRA, care codifică proteina omonimă, cu rol în multiplicare și diviziune. Majoritatea neoplaziilor de tip tumoră stromală gastrointestinală au una dintre aceste două mutații genetice – dar nu pe amandouă odată.

Există puțini factori de risc cunoscuți pentru tumorile stromale gastrointestinale și majoritatea se referă la afecțiuni genetice:
• Sindromul tumorilor stromale gastrointestinale familial este foarte rar și implică transmiterea ereditară a unuia dintre defectele genetice prezentate anterior. Pacienții cu acest sindrom tind să dezvolte o tumoră stromală gastrointestinală la o vârstă mai tânără decât media de diagnostic.
• Boala von Recklinghausen (neurofibromatoza tip 1): mutația genei NF1 poate fi moștenită sau nou-apărută și determină apariția de multiple tumori benigne ale nervilor și un aspect specific (pătat) al pielii; se asociază cu un risc crescut pentru o tumoră stromală gastrointestinală.
• Sindromul Carney-Stratakis: această afecțiune este rară, cu transmitere ereditară și crește semnificativ riscul pentru apariția la o vârstă tânără a unor tumori ale țesutului nervos numite paraganglionoame și a neoplaziilor de tip tumoră stromală gastrointestinală, uneori multiple. [4, 5]

Semne și simptome

În majoritatea cazurilor, o tumorile stromale gastrointestinale au tendința de a crește fără a determina simptome specifice. Printre manifestările tumorilor stromale gastrointestinale se pot numără și:
• Durere abdominală
• Greață, vărsături
• Pierderea apetitului
• Scădere în greutate
• Senzație de plenitudine precoce după masă
• Pierdere de sânge în tractul gastrointestinal – exteriorizat prin scaun sau lichidul de vărsătură
• Oboseală, bătăi rapide ale inimii, amețeală, crampe musculare – semnele anemiei
• Durere abdominală puternică puternică, mărire de volum a abdomenului și vărsături - simptomele unei obstrucții intestinale

Diagnostic

Clinic

Majoritatea pacienților manifestă disconfort abdominal ușor și pot descrie o senzație de plenitudine precoce. Principalul motiv pentru prezentarea la medic este hemoragia digestivă superioară, manifestă prin melenă sau hematemeză. Hemoragia este de obicei cauzată de necroza mucoasei produsă prin forța de compresie a unei mase cu dezvoltare endofitică. Când este în cantitate semnificativă sau pe fondul unei anemii cronice, pierderea de sânge se poate asocia cu oboseală, vertij și dispnee – mergând și până la șoc hemoragic, în pierderile masive. Alternativ, se poate evidenția sângele ocult în materiile fecale, ca și substrat al unei anemii.

Deși peste 60% din tumorile stromale gastrointestinale se dezvoltă în stomac, ele pot avea și alte localizări, cu simptomatologie specifică. Disfagia poate însoți o tumoră stromală gastrointestinală esofagiană, iar constipația și reducerea volumului scaunelor pot fi semnul unei tumori stromale gastrointestinale colo-rectale.

Sindromul de obstrucție intestinală poate fi produs de o tumoră endofitică de dimensiuni mari (ce crește în submucoasă, în paralel cu lumenul și), dar și de o formațiune exofitică (ce se dezvoltă în afara lumenului și îl comprimă). În aceste situații, sunt prezente semnele obstrucției intestinale (de obicei înaltă): meteorism abdominal, vărsături, durere. Uneori, formațiunea se poate dezvolta în duoden, iar obstrucția să intereseze ampula lui Vater – caz în care apare și icterul. Tumorile stromale gastrointestinale colorectale pot cauza și constipație. Semnele de peritonită localizată sau generalizată pot fi prezente atunci când s-a produs perforația tubului digestiv.

Rar, formațiunea abdominală poate fi palpată în epigastru.

Paraclinic

Examene imagistice

Radiografia baritată a tractului digestiv

Atunci când pacientul se prezintă cu semne de obstrucție intestinală, radiografia abdominală simplă poate fi indicată pentru a certifica diagnosticul. În alte ocazii, radiografia nu este utilă, deoarece formațiunile moi nu sunt radio-opace și nu pot fi observate pe această examinare.

Evidențierea structurii și continuității lumenului digestiv se poate face prin administrarea orală a unei suspensii de bariu (substranță radio-opacă) și urmărirea traseului său prin tractul intestinal. După ce pacientul a băut lichidul conținând bariu, se realizează o serie de radiografii la o perioadă de timp determinată, în funcție de segmentul tubului digestiv superior suspectat (esofag, stomac, duoden sau intestin subțire). Deoarece durează mult timp și bariul nu s-ar dispersa corespunzător la acest nivel, se preferă o clismă cu bariu pentru a examina colonul. Uneori, se utilizează insuflarea de aer după bariu, pentru a obține o distribuție mai uniformă și un contrast mai bun între lumen și mucoasă.

Această tehnică poate diagnostica numeroase tumori ale tractului gastro-intestinal dar poate și rata tumorile de dimensiuni mici. Datorită metodelor mai sensibile de diagnostic imagistic, acum nu se mai folosește cu frecvența pe care o avea în trecut.

Ultrasonografia

Această tehnică simplă poate, uneori, decela o tumoră de tip tumori stromale gastrointestinale la un examen de rutină. Totuși, acest lucru se întâmplă când tumora este de dimensiuni mari, deci nu este o tehnică foarte utilă pentru a evalua un sindrom digestiv nespecific.

Endoscopia
Endoscopia digestivă folosește un tub flexibil, care are atașate o cameră și o lumină la capăt, pentru a vizualiza tractul intestinal. Pentru că atunci când este gol, pereții tractului digestiv sunt „lipiți” unul de altul, este necesară insuflarea de aer pentru a transforma lumenul dintr-o cavitate virtuală în una reală. Endoscopia are numeroase variante, în funcție de segmentul de tub digestiv examinat – esofagogastroduodenoscopie, rectosigmoidoscopie, colonoscopie.

Deoarece tumorile stromale gastrointestinale se dezvoltă sub mucoasa digestivă, pot fi dificil de observat la examinarea endoscopică. Totuși, se pot uneori evidenția: o tumefiere anormală sub mucoasă, o zonă de inflamație, ulcerare, hemoragie sau necroză a mucoasei.

Uneori, endoscopia digestivă superioară poate fi asociată cu ecografia, pentru a vizualiza în detaliu structura peretelui de tract digestiv. Caracteristicile de malignitate ale unei formațiuni examinate cu această tehnică sunt:
• Dimensiunea de peste 4 cm
• Margini neregulate, în regiunile extraluminale
• Ecogenicitate heterogenă
• Prezența de zone chistice în structura formațiunii

Tomografia computerizată
Examinarea imagistică prin tomografie computerizată se realizează cu o doză mai mică de raze X și numeroase imagini din diferite unghiuri ale regiunii examinate, astfel încât detaliile structurale sunt mai evidente. CT-ul abdominal oferă informații cu privire la localizarea și dimensiunea tumorii, ajutând la încadrarea ei într-un stadiu evolutiv. Mai mult, cu ajutorul tomografiei computerizate, se pot detecta diseminarea în ganglionii limfatici din apropiere și metastazele la distanță.

Există criterii CT asociate cu o tumoră cu histologie agresivă și mortalitate mai ridicată:
• Dimensiunea tumorală mai mare de 11,1 cm
• Margini neclare, contur neregulat
• Invazia organelor din jur
• Metastaze în ficat sau peritoneu
• Proliferare celulară neuniformă

Biopsia
Biopsia reprezintă recoltarea unui fragment de țesut suspect, pentru a fi analizat la microscop și prin tehnici de laborator și a se determina tipul de leziune prezentă. Această examinare poate confirma diagnosticul de malignitate și oferi informații importante referitoare la tipul histologic (celulele de la care a pornit) și agresivitatea tumorii. Biopsia nu este recomandată la toate tumorile; dacă se suspectează că tratamentul chirurgical va fi și curativ, biopsia poate fi omisă.
Datorită creșterii lor submucosale, cu evoluție rară în interiorul lumenului, este greu de obținut o biopsie a tumorilor stromale gastrointestinale, chiar și în timpul examinărilor endoscopice. În timpul unei ecografii endoscopice, se poate uneori realiza biopsia prin aspirație cu ac fin. În cazul în care tumora este înalt suspectă de a fi malignă (și rezecabilă), iar biopsia nu se poate realiza altfel, se recomandă examinarea sa din punct de vedere anatomo-patologic abia după rezecția chirurgicală. În această situație, procedura se numește o biopsie excizională.

Histologia tumorilor stromale gastrointestinale
Odată obținută, mostra de țesut afectat este analizată din mai multe perspective. Tumorile stromale gastrointestinale sunt foarte heterogene în privința histologiei și agresivității. Pot fi formațiuni cu caractere de benignitate, creștere lentă, asimptomatică și fără potențial de a invada organele din jur sau din contră, pot evolua rapid și produce metastaze la distanță. În afară de dimensiunea și prezentarea clinică, principalul criteriu pentru evaluarea agresivității tumorale este rata mitotică. Aceasta reprezintă viteza cu care celulele tumorale se divid – cu cât este mai lentă, cu atât tumora este mai puțin agresivă.

Pentru a demonstra că este vorba despre un cancer de tip tumori stromale gastrointestinale, se efectuează teste de imunohistochimie. Acestea se folosesc de proteinele specifice exprimate de tumoră în cantitate mare (KIT sau PDGFRA) pentru a trasa diagnosticul. Mostra de țesut este supusă la un tratament cu anticorpi artificiali direcționați specific împotriva acestor proteine; atunci când cele două molecule (anticorpul și proteina) se leagă, se produce o modificare de culoare, care se evidențiază microscopic.

Stadializare

Stadializarea TNM este un mod standard de a evalua cât de evoluată este o tumoră malignă. Aceasta evaluează informații despre tumora primară (T), nodulii limfatici locali (N) și metastazele la distanță (M). În cazul tumorilor stromale gastrointestinale, importantă este și rata mitotică, descrisă ca fiind joasă sau înaltă. În funcție de aceste criterii, tumora este încadrată într-un stadiu evolutiv – de la I la IV. Acesta influențează deciziile terapeutice și prognosticul.

În cazul tumorilor stromale gastrointestinale, stadializarea TNM este:
T

• TX: tumora primară nu poate fi evaluată 
• T0: nu există dovada tumorii primare 
• T1: dimensiunea tumorală pe axul cel mai lung este de maxim 2 cm 
• T2: dimensiunea tumorală pe axul cel mai lung este de 2-5 cm 
• T3: dimensiunea tumorală pe axul cel mai lung este de 5-10 cm 
• T4: tumora are peste 10 cm 

N

• NX: nodulii limfatici regionali nu pot fi evaluați
• N0: nu există afectare a nodulilor limfatici din zonă
• N1: tumora a diseminat la nodulii limfatici din zonă

M

• M0: nu există metastaze la distanță
• M1: tumora a diseminat la nodulii limfatici din alte zone ale organismului sau la alte organe (ficat, plămâni, etc.)

Stadiile TNM sunt alcătuite, în cazul tumorilor stromale gastrointestinale, și în funcție de localizarea tumorii:
Tumorile stromale gastrointestinale ale stomacului sau epiplonului:
• Stadiu I A: T1/ T2, N0, M0, rată mitotică joasă
• Stadiu I B: T3, N0, M0, rată mitotică joasă
• Stadiu II: T1/ T2, N0, M0, rată mitotică înaltă sau T4, N0, M0, rată mitotică joasă
• Stadiu III A: T3, N0, M0, rată mitotică înaltă
• Stadiu III B: T4, N0, M0, rată mitotică înaltă
• Stadiu IV B: orice T, N1, M0, orice rată mitotică sau orice T, orice N, M1, orice rată mitotică
Tumorile stromale gastrointestinale al intestinului subțire, esofag, colon, rect sau peritoneu:
• Stadiu I: T1/ T2, N0, M0, rată mitotică joasă
• Stadiu II: T3, N0, M0, rată mitotică joasă
• Stadiu III A: T1, N0, M0, rată mitotică înaltă sau T4, N0, M0, rată mitotică scăzută
• Stadiu III B: T2-T4, N0, M0, rată mitotică înaltă
• Stadiu IV: orice T, N1, M0, orice rată mitotică sau orice T, orice N, M1, orice rată mitotică [4]

Tratament

Tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale este individualizat. Intervenția chirurgicală este terapia cu viză curativă. Deși stadializarea TNM detaliază evoluția tumorii, este esențială „rezecabilitatea” cancerului, evaluată de către chirurg și dependentă de localizarea, poziționarea formațiunii, dimensiunea și diseminarea loco-regională și la distanță, dar și de factori ce țin de pacient (vârstă, stare generală de sănătate).

Intervenția chirurgicală

Chirurgia este curativă pentru circa jumătate dintre pacienții cu tumori stromale gastrointestinale. Spre diferență de alte tumori ale tractului digestiv, cele stromale gastrointestinale diseminează foarte rar în nodulii limfatici, astfel încât o tumoră rezecabilă, cu rată mitotică joasă poate fi îndepărtată împreună cu o porțiune adiacentă de țesut sănătos. Tipul intervenției și amploarea sa depind de locul unde se dezvoltă tumora, ce structuri afectează și cât de extinsă este. Poate fi necesară îndepărtarea completă a unor segmente din tubul digestiv (stomacul, o porțiune de colon, rectul, etc.).
Tumorile stromale gastrointestinale sunt neoplazii care necesită experiență din partea chirurgului, fiind foarte sensibile și friabile, iar riscul de diseminare intra-operatorie este mare.

Terapia medicamentoasă

O mare realizare a medicației anti-tumorale este descoperirea terapiei țintite în tumorile stromale gastrointestinale, cu imatinib (denumire comercială, glivec). Acesta este un inhibitor selectiv al moleculelor mici. Practic, imatinib țintește specific proteinele KIT și PDGRFA și afectează capacitatea de diviziune a celulelor tumorale. Din tumorile tratate cu imatinib, circa 75% își micșorează dimensiunile cu jumătate.

Tratamentul cu imatinib poate fi recomandat de sine-statător, la pacienții cu tumori nerezecabile. Acesta nu poate elimina în totalitate tumora, dar îi încetinește dezvoltarea și crește durata vieții acestor pacienți. Imatinib mai poate fi recomandat pacienților înainte sau după intervenția chirurgicală. Înainte de rezecție, medicamentul este utilizat pentru a reduce din dimensiunile tumorii și a ușura intervenția. Odată ce cancerul a fost rezecat, imatinib poate fi administrat pentru a ținti eventualele celule tumorale rămase, care nu pot fi vazute cu ochiul liber.
Printre efectele secundare ale imatinib se numără și disconfort abdominal, diaree, dureri musculare, retenție de lichide sau erupții cutanate. La inițierea terapiei cu imatinib, pacienții sunt monitorizați pentru semnele unei hemoragii interne (deoarece tumora cu numeroase vase de sânge fragile își reduce rapid volumul).
Sunitinib este o substanță activă cu mecanism de acțiune asemănător cu imatinib și este administrat pacienților la care acesta nu funcționează sau este contraindicat.

Radioterapia

Radioterapia utilizează radiațiile X de intensitate mare, țintite asupra formațiunii tumorale, pentru a distruge celulele neoplazice. Tumorile stromale gastrointestinale răspund prea puțin la acest tip de terapie, astfel încât aceasta este folosită doar cu scop paliativ – de exemplu, pentru ameliorarea durerilor osoase datorate metastazelor. [4, 5]