Limfomul Non-Hodgkin

Limfomul Non-Hodgkin reprezintă o serie de afecțiuni neoplazice ale sistemului limfatic, care pe lângă grupele ganglionare limfatice, afectează toate organele care prezintă în structura lor țesut limfoid (precum splina, ficatul, aparatul digestiv, plămânul, tiroida, măduva osoasă etc.). [1], [2], [5], [18]

Epidemiologie

Studiile au arătat faptul că în fiecare an 15 din 100 000 de locuitori sunt afectați de limfomul non-Hodgkin.
Riscul de dezoltare a acestei afecțiuni este direct proporțional cu vârsta; cu cât persoana în cauză este mai în vârstă, cu atât este mai predispusă acestei afecțiuni. Incidența maximă a limfomului non-Hodgkin se află peste 65 de ani.
Limfomul non-Hodgkin este mult mai frecvent întâlnit în rândul bărbaților, mai ales în rândul celor aflați peste 45 de ani. [1], [2], [20]

Cauze

În cazul limfomului non-Hodgkin nu poate fi vorba despre anumiți factori care, în mod direct, determină apariția procesului tumoral. Există diferite tipuri de limfoame non-Hodgkin, fiecare având la bază un anumit mecanism patogenetic și o etiologie specifică.

Există mai mulți factori care favorizează dezvoltarea procesului neoplazic la nivelul țesuturilor limfoide. Aceștia pot fi: 

• ereditatea - studiile au arătat că persoanele ale căror rude de gradul I au fost diagnosticate cu limfom non-Hodgkin sunt de două ori mai predispuse la apariția limfomului Hodgkin sau limfomului non-Hodgkin;
• anumite boli infecțioase - infecția cu virusul Ebstein-Barr (EBV) se asociază riscului de dezvoltare a unor forme rare de limfom non-Hodgkin (de exemplu limfomul Burkitt); infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) se caracterizează print-o deprimare marcantă a sistemului imunitar, teren favorizant dezvoltării limfomului non-Hodgkin; infecția cu Helicobacter pylori se asociază riscului de apariție a limfomului non-Hodgkin la nivelul aparatului digestiv; infecția cu virusul hepatic C prezintă riscul de dezvoltare a limfomului non-Hodgkin cu celule B; infecția cu virusul Herpetic 8 este un factor de risc al afecțiunii Castleman, o formă particulară de limfom non-Hodgkin întâlnită în rândul persoanelor cu sistem imunitar deficitar;
• deprimarea sistemului imunitar se asociază riscului crescut de dezvoltare a limfomului non-Hodgkin; în categoria factorilor imunodeprimanți care favorizează dezvoltarea limfomului non-Hodgkin sunt cuprinse: terapia imunosupresoare administrată în urma transplantului de organ, infecția cu virusul HIV, nou-născuții cu imunitate slăbită, anumite boli autoimune (precum lupus eritematos sistemic, sindromul Sjogren, artrita reumatoidă), medicamentele administrate în bolile imunologice etc.
• chimio- și radioterapia prezintă risc crescut de apariție a limfomului non-Hodgkin; anumite medicamente citostatice administrate în cazul unor boli neoplazice pot determina apariția limfomului non-Hodgkin;
• excesul ponderal - studiile au arătat că persoanele supraponderale sunt de două ori mai predispuse la riscul de dezvoltare a limfomului non-Hodgkin;
• există anumite afecțiuni precanceroase care determină apariția limfomului non-Hodgkin, dintre acestea putem aminti celiachia (boala celiacă sau intoleranța la gluten), dermatita herpetiformă etc.
• vârsta - incidența maximă a limfomului non-Hodgkin este peste 60 de ani;
• sexul - bărbații sunt mult mai predispuși riscului de dezvoltare a limfomului non-Hodgkin;
• studiile au arătat că expunerea la anumite substanțe toxice, cu structură chimică (de exemplu benzen, insecticide, pesticide etc.) se asociază riscului de apariție a limfomului non-Hodgkin. [4], [6], [15], [19]  

Clasificarea clinică a limfoamelor non-Hodgkiniene elaborată de Organizația Mondială a Sănătății prezintă, din punct de vedere al fenotipului imunologic, două categorii de limfoame non-Hodgkiniene: 

• limfomul non-Hodgkin cu celule B (prezent la aproximativ 85-90% din cazurile clinice)
• limfomul non-Hodgkin cu celule T (întâlnit la 10-15% din bolnavi).

În funcție de evoluția procesului tumoral limfoid, pot fi descrise trei tipuri de limfoame non-Hodgkin:

Limfomul non-Hodgkin cu evoluție lentă

• limfoamele MALT;
• limfomul folicular non-Hodgkinian de gradul I (sau limfomul cu celule mici);
• limfomul folicular non-Hodgkin de gradul II (limfomul cu celule mixte);
• limfomul limfocitic (leucemia limfatică cronică);
• limfomul limfoplasmocitoid (Macroglobulinemia Waldenstrom);
• leucemia cu limfocite mari, granulare;
• limfomul non-Hodgkin cu celule T localizat la nivel cutanat.
  

Limfomul non-Hodgkin agresiv

• limfomul folicular non-Hodgkin grad III;
• limfomul non-Hodgkin formă difuză;
• limfomul non-Hodgkin cu celule în formă de manta;
• limfomul non-Hodgkin cu celule T localizate la periferia procesului tumoral;
• limfomul non-Hodgkin cu celule T anaplazice;
• limfomul non-Hodgkin angioimunoblastic.      
  

Limfomul non-Hodgkin cu evoluție fulminantă

• limfomul non-Hodgkin cu celule B limfoblastice;
  
• limfomul non-Hodgkin cu celule T limfoblastice;
• limfomul cu celule T mature;
• limfomul Burkitt. [1], [2]

Stadializare clinică

Stadializarea procesului tumoral este un factor de prognostic major, util în elaborarea schemelor terapeutice eficiente. În prezent este utlizat sistemul de clasificare a limfomului non-Hodgkinian Ann Arbor. Aceasta cuprinde numărul de grupe ganglionare afectate și localizarea lor (pe o singură parte sau pe ambele părți diafragmatice, supra- sau subdiafragmatic), extinderea procesului tumoral cu interesarea organelor aflate la distanță și prezența triadei simptomatice B.

• stadiul I: afectarea unei singure grupe ganglionare;
• stadiul II: afectarea a două sau mai multe grupe ganglionare localizate pe aceeași parte a diafragmului;
• stadiul III: afectarea mai multor grupe ganglionare localizate pe ambele părți diafragmatice; în această fază de evoluție tumorală are loc invadarea trunchiului celiac, a ganglionilor portali, a ganglionilor paraaortici, a ganglionilor iliaci și a ganglionilor mezenterici;
• stadiul IV: extinderea procesului tumoral prin contiguitate (cu afectarea pleurei, a pericardului, a hilului și a plămânului) sau apariția metastazelor în organele aflate la distanță (precum ficat, măduvă osoasă, splină etc.). [1], [2], [9]

Semne și simptome

Din punct de vedere al manifestărilor clinice apărute în cadrul acestei patologii, pot fi descrise două tipuri de limfoame non-Hodgkin:

• limfom non-Hodgkin cu evoluție lentă (de câțiva ani);
• limfom non-Hodgkin cu evoluție fulminantă (de câteva săptămâni sau luni).

Dintre semnele clinice apărute în cadrul limfomului non-Hodgkin, putem aminti:

• adenopatiile - sunt primele și cele mai importante manifestări clinice ale limfomului non-Hodgkin; inițial adenopatiile sunt localizate în regiunea mediastinală sau abdominală, voluminoase (de peste 3cm), nedureroase, de consistență fermă, lipsite de mobilitate; în fazele avansate de boală adenopatiile devin generalizate, cu modificarea caracterelor inițiale;
• splenomegalie;
• hepatomegalie;
• erupții tegumentare care interesează anumite porțiuni ale corpului sau sunt extinse pe toată suprafața corporală;
• astenie;
• sindrom hemoragipar: epistaxis, gingivoragii, peteșii, echimoze, hematoame, hemartroze, hemoragii apărute la nivelul tegumentului sau al mucoaselor;
  

În cazul afectării de organ apar manifestări specifice organului respectiv:

• în cazul afectării aparatului digestiv apar manifestări ale sindromului dispeptic: grețuri, vărsături, constipație, diaree, inapetență;
• în cazul localizării procesului tumoral la nivel pulmonar apar manifestări respiratorii: tuse, dispnee, junghi toracic etc.;
• manifestări clinice neurologice generate de afectarea cerebrală: furnicături, parestezii, pareze, paralizii, cefalee, tulburări ale vederii, hipertensiune intracraniană, afazie etc.;
• manifestări clinice cauzate de sindromul de compresiune: dureri spontane, cianoză, parestezii, turgescența jugularelor, edem „în pelerină”, apariția colecțiilor lichidiene (ascită, pleurezie etc.);
• în cazul extinderii procesului tumoral la nivelul măduvei osoase pot apărea dureri ale oaselor sau articulațiilor.

Simptomele B sunt reprezentate de triada scădere ponderală, febră și transpirații nocturne și sunt caracteristice atât limfomului non-Hodgkin, cât și altor afecțiuni neoplazice care interesează țesutul limfoid. [1], [2], [7], [14], [18]

Diagnostic

Diagnosticul de limfom Hodgkin se pune pe baza simptomatologiei clinice (prezența triadei simptomatice B) și a investigațiilor paraclinice (hemoleucograma și biochimia, radiografie de torace, ecografie abdominală etc.). Confirmarea diagnosticului de boală Hodgkin se realizează prin efectuarea examenului histopatologic.

În cazul în care informațiile primite în urma examenului histopatologic nu sunt convingătoare, pot fi efectuate anumite investigații precum analizele genetice sau moleculare, care pot confirma malignizarea celulelor implicate în desfășurarea multiplicării celulare și determină stadiul clinic de evoluție al tumorii.

Este necesară diferențierea bolii Hodgkin de alte entități patologice su simptomatologie asemănătoare, precum:

• limfomul Hodgkin;
• adenopatii care apar în cadrul anumitor boli infecțioase (boala SIDA, boala TBC, toxoplasmoza);
• alte boli neoplazice care pot genera metastaze ganglionare;
• tumori maligne ale splinei;
• tumori hepatice;
• insuficiență hepatică. [1], [2], [8], [16], [18]

Investigații paraclinice

Examenul histopatologic al fragmentelor tumorale obținute în urma efectuării puncției-biopsiei este singura investigație care pune diagnosticul și care permite observarea unei varietăți de celule: celule de dimensiuni reduse și celule mari, celule mature și celule cu caractere de imaturitate, celule bine diferențiate sau slab diferențiate, infiltrat limfoidian nodular sau difuz.

Examenul imunohistochimic este o investigație paraclinică care vine în completarea diagnosticului susținut de examenul anatomopatologic. De asemenea, este o investigație utilă încadrării corecte a formațiunii tumorale în categoria histologică corespunzătoare.

Dozarea markerilor tumorali
Există anumiți markeri tumorali specifici fiecărui tip de limfom non-Hodgkin:

• markeri tumorali specifici limfomului non-Hodgkin cu celule B: CD19, CD20, CD22, CD23, CD79, BCL2, ciclina D;
• markeri tumorali specifici limfomului non-Hodgkin cu celule T: CD2, CD3, CD4, CD7, TdT;
• markeri tumorali care indică multiplicarea celulelor tumorale (cunoscuți sub denumirea markeri tumorali de proliferare): Ki-67 – marker tumoral al celulelor implicate în desfășurarea ciclului Krebs;
• markeri tumorali care indică activarea proceselor tumorale: CD25, CD30.

Analizele generale ale sângelui:

• hemoleucograma poate indica în formele avansate de boală prezența anemiei;
• examenul biochimic al sângelui poate indica valori crescute ale VSH-ului și a lactat-dehidrogenazei (LDH);
• în cazul afectării hepatice poate fi observată creșterea valorilor transaminazelor (TGO, TGP), a gamaglutamil-transpeptidazei (gama-GT), a fosfatazei alcaline și a bilirubinei;
• de asemenea poate fi observată creșterea ureei și a creatininei serice (semn de afectare renală).

Examenul radiologic de torace poate indica prezența adenopatiilor mediastinale, abdominale sau hilare, apariția splenomegaliei sau hepatomegaliei, apariția metastazelor pulmonare.
Radiografia osoasă poate pune în evidență apariția metastazelor osoase.
Biopsia osteo-medulară trebuie efectuată în cazul în care există suspiciune de localizare a procesului tumoral la nivelul măduvei osoase sau pentru a aprecia gradul de extindere a infiltratului limfomatos la nivel medular. De asemenea, biopsia osteo-medulară ajută la stadializarea clinică a procesului tumoral.
Ecografia abdominală poate indica aparița splenomegaliei, hepatomegaliei și a adenopatiilor abdominale.
Computer tomografia (CT) toraco-abdomino-pelvină poate pune în evidență grupele ganglionare afectate de către procesul tumoral și apariția diseminărilor tumorale (apariția metastazelor pulmonare, hepatice, splenice, hilare și medulare). [1], [8], [16], [18]
 

Tratament

Elaborarea schemelor terapeutice în limfomul non-Hodgkin se realizează în funcție de forma histologică a procesului tumoral și în funcție de prezența eventualelor riscuri.
În cazul limfomului non-Hodgkin cu evoluție lentă nu se indică administrarea chimio- sau radioterapiei. Este necesară o adoptarea unei atitudini de așteptare, urmărind evoluția procesului tumoral.
În cazul limfomului non-Hodgkin cu evoluție fulminantă se indică chimioterapia în doze uzuale, radioterapia, imunoterapia și în unele situații se ajunge la administrarea dozelor mari de chimioterapie și la efectuarea transplantului cu celule stem.

Tratamentul de linia I cuprinde medicamentele citostatice administrate imediat după diagnosticarea și stadializarea limfomului non-Hodgkin.

La pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B se administrează anticorpul monoclonal anti-CD20 (Rituximab) în asocierea unei scheme de medicamente citostatice Ciclofosfamidă-Vincristină-PDN 40 (CVP) sau Ciclofosfamidă-Doxorubicină-Vincristină-PDN 40 (CHOP), în șase sau opt ședințe, cu o pauză de 21 de zile între ele. Astfel bolnavilor cu limfom non-Hodgkin cu evoluție lentă li se administrează Rituximab în asocierea schemei chimioterapice CVP, iar în cazul bolnavilor cu limfom non-Hodgkin agresivă se administrează Rtuximab în asocierea schemei CHOP.
La pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule T se administrează schemele de medicamente citostatice CVP și CHOP, asemenea situației descrise anterior.

Tratamentul de linia a doua este administrat în cazul lipsei de răspuns tumoral după administrarea chimioterapiei de primă linie sau în cazul recidivelor tumorale și este indicat în mod special formelor agresive de limfom non-Hodgkin.

În cazul bolnavilor aflați sub vârsta de 65 de ani, cu recidivă tumorală sau lipsa răspunsului tumoral la medicamentele citostatice din linia întâi, se administrează anticorpul monoclonal anti-CD20 (Rituximab) în asocierea schemei terapeutice Dexametazonă-Citarabină-Cisplatin (DHAP) în patru sau șase ședințe, cu o pauză de 21 de zile între ele. După încheierea acestor ședințe, este indicată administrarea chimioterapiei în doze înalte și transplantul cu celule stem.

Scheme terapeutice administrate în cazul unor limfoame non-Hodgkin particulare

• În cazul bolnavilor cu limfom non-Hodgkin MALT formă incipientă, dezvoltat la nivel gastric, în urma infecției cu Helicobacter pylori (Hp), este suficientă administrarea tratamentului antibiotic anti-Hp. În cazurile avansate de boală, tratamentul antibiotic se asociază cu tratamentul chimioterapic.
  
• În cazul limfomului non-Hodgkin dezvoltat la nivelul sistemului nervos central (SNC) poate fi vorba despre o tumoare limfomatoasă primară, când procesul tumoral se localizează la nivel cerebral sau poate fi vorba despre o tumoare limfomatoasă secundară, atunci când SNC reprezintă a doua stație de localizare a procesului tumoral. Pentru că medicamentele citostatice administrate în doze uzuale nu depășesc bariera hemato-encefalică, se indică administrarea dozelor mari de chimioterapie (Metotrexat, Citarabină). În cazurile avansate de limfom non-Hodgkin se indică administrarea unor doze mici de citostatice în spațiul intratecal sau intraventricular. De asemenea, în anumite situații, după încheierea chimioterapiei este indicată radioterapia.
  
• În cazul limfomului non-Hodgkin cu celule T localizat la nivel cutanat - în cazul bolii aflate în stadiul incipient de evoluție tumorală se administrează Psoralen în asocierea expunerii la razele utraviolete A și corticoterapie; în cazul bolii aflate în stadii avansate se poate administra tratament chimioterapic (Rituximab în asocierea schemei citostatice CHOP), anticorp monoclonali anti-CD25 (Alemtuzumab), interferon alfa, radioterapie cu electroni.
  
• În cazul limfomului limfoblastic și a limfomului Burkitt se administrează schemele de medicamente citostatice utilizate în cazul leucemiei acute limfoblastice: Ciclofosfamidă-Metotrexat it. (administrat intratecal) -Doxorubicină-Vincristină-Dexametazonă-Citarabină it. (schema chimioterapică HyperCVAD ciclul A) sau Metotrexat-Folinat de calciu-Citarabină (schema HyperCVAD ciclul B). După încheierea acestui tratament se indică chimioterapia de întreținere: Vincristină-Prednison- 6-Mercaptopurină – Metotrexat (schema POMP).

Ultimele cercetări efectuate pe tema procesului de malignizare celulară au creat posibilitatea elaborării unor medicamente cu acțiune directă asupra mecanismului de transformare a celulelor normale în celule canceroase. Aceste medicamente acționează diferit de medicamentele citostatice și prezintă efecte adverse diferite de ale chimioterapiei.

Inhibitorii proteozomali inhibă mecanismul de acțiune al complexelor enzimatice de lezare a proteinelor (proteoliză), determină alterarea homeostaziei celulelor neoplazice și controlează procesul de diviziune celulară. Medicamentele din această clasă sunt în mod nomal administrate pentru tratamentul mielomului multiplu, dar pot fi utilizate și pentru tratamentul limfoamelor non-Hodgkiniene. Dintre aceste medicamente putem aminti: Bortezomib (Velcade), Carfilzom (Kyprolis) etc.

Inhibitorii histon-deacetilazei reprezintă o altă categorie de antineoplazice recent elaborate care acționează la nivelul unei proteine localizată în structura cromozomilor (denumită histonă). Dintre aceste medicamente putem aminti: Romidepsin (Istodax), Belinostat (Beleodaq).

Inhibitorii protein-kinazici reprezintă o altă clasă de medicamente antineoplazice care inhibă mecanismul de acțiune a unei proteine cu rol în transmiterea semnalului celular la nivelul celulelor canceroase. În această categorie sunt incluse: Ibrutinib (Ibruvica), Idelalisib (Zydelig). [1], [11], [12], [13], [17], [18], [22]

Evoluție și prognostic

Formele de limfom non-Hodgkin cu evoluție lentă sunt mai frecvent întâlnite la persoanele vârstnice și au un pronostic mai favorabil, dar din cauza diagnosticării tardive, într-o fază de evoluție tumorală destul de avansată, puține dintre aceste cazuri pot beneficia de un tratament curativ.

Formele agresive de limfom non-Hodgkin sunt mai frecvent întâlnite la persoanele tinere. Deși aceste forme de boală au evoluție fulminantă, multe dintre ele sunt depistate în stadiile inițale și răspund foarte bine la tratamentul curativ.
Supraviețuirea bolnavilor cu limfom non-Hodgkin supuși tratamentului radiochimioterapic depinde de anumiți factori de prognostic:

• tipul histologic de limfom non-Hodgkin;
• stadiul clinic de evoluție al procesului tumoral;
• vârsta bolnavului;
• sexul masculin;
• extinderea procesului tumoral;
• organele afectate de metastază;
• simptomatologia clinică (prezența simptomelor B);
• dimensiunea procesului tumoral;
• generalizarea adenopatiei;
• rezistența organismului gazdă la tratamentul chimioterapic administrat;
• coexistența altor patologii necanceroase (afecțiuni cardiace, renale, hepatice etc. ) [1], [10], [21]