Limfomul Hodgkin

Limfomul Hodgkin, cunoscut și sub denumirea de boală Hodgkin, este o afecțiune caracterizată prin apariția unui proces neoplazic la nivelul țesutului limfoid, evidențiat prin apariția celulelor canceroase Hodgkin și Reed-Sternberg în asocierea unei populații celulare reprezentate de limfocite B și T, histocite, plasmocite, eozinofile și neutrofile.

Din punct de vedere morfopatologic, boala Hodgkin se caracterizează prin multiplicarea malignă a celulelor limforeticulare, cu afectarea grupelor ganglionare limfatice, a măduvei osoase, a splinei și a ficatului.

La ora actuală există cinci forme particulare de limfom Hodgkin. Patru dintre aceste forme alcătuiesc Boala Hodgkin, iar cel de-al cincilea, cunoscut sub denumirea de Boala Hodgkin cu predominanță limfocitară, reprezintă o afecțiune separată, cu manifestări clinice și tratament deosebite. [1], [2], [5], [17]

Epidemiologie

Limfomul Hodgkin este o afecțiune neoplazică rar întâlnită în practica medicală, cu o frecvență anuală de aproximativ 4 cazuri la 100 000 de locuitori.
Această afecțiune interesează ambele sexe în mod egal și prezintă incidență maximă între 15 și 35 de ani, iar la bătrânețe peste 60 de ani. Majoritatea cazurilor de limfom Hodgkin au fost întâlnite în rândul persoanelor tinere. [1], [7], [19]

Cauze și factori de risc

Cauza principală de apariție a limfomului Hodgkin este neelucidată. Există anumiți factori de risc care pot fi luați în considerare precum:

• factorul genetic (ereditatea) - studiile efectuate în rândul bolnavilor cu limfom Hodgkin au arătat că unii dintre aceștia prezintă istoric familial de boală Hodgkin; rudele unui astfel de bolnav sunt de aproximativ 3-7 ori mai predispuse la dezvoltarea limfomului Hodgkinian față de celelalte persoane;
• deprimarea sistemului imunitar, prin utilizarea terapiei imunosupresoare în cazul transplantului de organ sau în cazul unor boli imunitare moștenite, prezintă riscul de apariție a limfomului Hodgkin;
• infecția cu virusul Ebstein-Barr (EBV) se asociază riscului de dezvoltare a limfomului Hodgkin; infecția cu EBV determină apariția mononucleozei infecțioase, ale cărei manifestări clinice apar în adolescență sau în cazul adultului tânăr; la efectuarea examenului histopatologic pe fragmentele tumorale ale bolnavilor cu limfom Hodgkin, prezența celulelor virale Ebstein-Barr a fost descoperită la 50% dintre acești bolnavi; perioada de evoluție a procesului infecțios spre proces neoplazic (respectiv perioada de timp cuprinsă între apariția mononucleozei infecțioase și dezvoltarea limfomului Hodgkin), este de aproximativ 3 ani;
• infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV); boala SIDA, apărută în urma infectării cu virusul HIV, se asociază riscului de apariție a limfomului Hodgkin;
• există anumite boli imunodeficitare congenitale care se asociază riscului de dezvoltare a limfomului Hodgkinian: ataxia-telangiectazia, sindromul Chediak-Higashi, sindromul Klineflter, indromul wiskott-Aldrich; numeroase cazuri de limfom Hodgkin au fost înregistrate în rândul persoanelor cu astfel de afecțiuni;
• bolile autoimune precum lupus eritematos sistemic (LES), poliartrita reumatoidă, sindromul Sjogren, pot favoriza apariția limfomului Hodgkin;
• expunerea în copilărie la radiațiile ionizante pentru diferite tipuri de boli neoplazice prezintă risc de dezvoltare a limfomului Hodgkin; riscul este cu atât mai crescut cu cât vârsta copilului în momentul efectuării radioterapiei a fost mai mică;
• vârsta; limfomul Hodgkin apare mult mai frecvent în rândul adulților tineri (între 15 și 35 de ani) și în rândul persoanelor în vârstă, peste 60 de ani.
• zona geografică; limfomul Hodgkin este mult mai frecvent întâlnit în țările cu industrie dezvoltată;
• tratamente hormonale. [4], [6], [18], [23]

Morfopatologie

Din punct de vedere histologic există mai multe tipuri de limfom Hodgkin:

• limfomul Hodgkin cu sleroză nodulară: la efectuarea examenului microscopic, în componența structurii celulare a fragmentului tumoral pot fi identificate celulele Hodgkin și celulele Sternberg-Reed; de asemenea, se poate observa prezența unor benzi de colagen cu rol de a izola nodulii limfoizi; acest tip de limfom Hodgkin apare mai frecvent în rândul femeilor tinere și are un prognostic favorabil;
• limfomul Hodgkin cu polimorfism celular; în structura celulară a acestui tip de limfom Hodgkin pot fi identificate atât celule neoplazice, cât și celule inflamatorii (localizate în jurul procesului tumoral): eozinofile, heutrofile, histocite, plasmocite și un număr crescut de celule Sternberg-Reed. Celulele tumorale de la nivelul țesutului limfoid sunt celule gigante cu nuclei și nucleoli mari, bogați în eozinofie; această formă se asociază unui prognostic rezervat;
• limfomul Hodgkin cu depleție limfocitară: număr redus de limfocite; în componența celulară a fragmentului tumoral predomină celulele Sternberg-Reed; această formă de limfom Hodgkin este întâlnită mai frecvent în rândul persoanelor în vârstă și se asociază unui prognostic sever. [1], [3], [5]

Stadializare clinică

Stadializarea procesului tumoral este un factor de prognostic major, util în elaborarea schemelor terapeutice eficiente. În prezent este utilizat sistemul de clasificare a limfomului Hodgkinian Ann Arbor. Aceasta cuprinde numărul de grupe ganglionare afectate și localizarea lor (pe o singură parte sau pe ambele părți diafragmatice, supra- sau subdiafragmatic), extinderea procesului tumoral cu interesarea organelor aflate la distanță și prezența triadei simptomatice B.

• Stadiul I: afectarea unui singur sau a unei singure grupe ganglionare.
• Stadiul II: afectarea a două sau mai multe grupe ganglionare localizate pe aceeași parte a diafragmului.
• Stadiul III: Afectarea mai multor grupe ganglionare localizate pe ambele părți diafragmatice. În această fază de evoluție tumorală are loc invadarea trunchiului celiac, a ganglionilor portali, a ganglionilor paraaortici, a ganglionilor iliaci și a ganglionilor mezenterici.
• Stadiul IV: Extinderea procesului tumoral prin contiguitate (cu afectarea pleurei, a pericardului, a hilului și a plămânului) sau apariția metastazelor în organele aflate la distanță (precum ficat, măduvă osoasă, splină etc. ) .     [1], [10], [17]

 

Semne și simptome

Limfomul Hodgkin prezintă un debut insidios, cu instalarea tabloului clinic în câteva luni sau ani.

Inițial își fac apariția adenopatiile supraclaviculare și laterocervicale. Acești ganglioni prezintă dimensiuni peste 2 cm, cu consistență crescută, mobili în raport cu țesuturile din jur. În fazele mai avansate ganglionii pot ajunge la o dimensiune de peste 10 cm, cu fixare la nivelul țesuturilor subiacente.

Adenopatiile mediastinale sunt prezente la 50% dintre bolnavii cu limfom Hodgkin, însoțite de următoarele manifestări clinice:

• tuse seacă;
• disfonie;
• edem cauzat de sindromul de compresiune existent la acest nivel.

În stadiile avansate ale bolii pot apărea:

• hepatomegalie dureroasă;
• splenomegalie;
• icter tegumentar;
• fatigabilitate;
• inapetență;
• scădere ponderală (peste 10% din greutatea inițială în trei luni);
• febră cu caracter ondulator, cu o durată de câteva săptămâni sau luni;
• transpirații abundente nocturne;
• prurit cutanat;
• senzație de disconfort sau durere în timpul consumului de alcool;
• tulburări neurologice.

Simptomele B sunt reprezentate de triada scădere ponderală, febră și transpirații nocturne, care sunt caracteristce atât limfomului Hodgkin, cât și altor afecțiuni neoplazice care interesează țesutul limfoid.
Trebuie amintit faptul că afectarea splenică (splenomegalia) apare înaintea afectării hepatice (hepatomegalia).

Pe parcursul evoluției tumorale boala diseminează pe cale limfatică, mai întâi cu afectarea stațiilor ganglionare aflate în vecinătate, iar mai apoi cu afectarea celorlalte grupe ganglionare.
De asemenea, boala se poate extinde prin contiguitate la structurile aflate în vecinătatea procesului tumoral (pleură, pericard, plămân).
În cele din urmă boala poate disemina și pe cale hematogenă, principalele metastaze interesând plămânul, aparatul digestiv, sistemul nervos și țesutul cutanat (pielea). [1], [2], [8], [17], [22]

Diagnostic

Diagnosticul de limfom Hodgkin se pune pe baza simptomatologiei clinice (prezența triadei simptomatice B) și a investigațiilor paraclinice (hemoleucograma și biochimia, radiografie de torace, ecografie abdominală etc.). Confirmarea diagnosticului de boală Hodgkin se realizează prin efectuarea examenului histopatologic.

Este necesară diferențierea bolii Hodgkin de alte entități patologice sau simptomatologii asemănătoare, precum:

• limfoamele non-Hodgkin;
• diferite tipuri de leucemii;
• mononucleoza infecțioasă;
• adenopatia din boala TBC;
• alte boli neoplazice care pot genera metastaze ganglionare. [1], [2], [17], [24]

Investigații paraclinice

Examenul histopatologic al fragmentelor tumorale obținute în urma efectuării puncției-biopsiei este singura investigație care pune diagnosticul de limfom non-Hodgkin. La efectuarea examenului histopatologic imaginea caracteristică este aceea de granulom Hodgkinian, cu prezența celulelor canceroase Hodkin și Sternberg-Reed, înconjurate de celule inflamatorii, precum: plasmocite, histocite, monocite, limfocite B și T, eozinofile și neutrofile.

Analizele generale ale sângelui:

• hemoleucograma poate indica în formele avansate de boală: anemie, trombocitopenie, leucocitoză cu limfopenie și eozinofilie;
• examenul biochimic al sângelui poate indica valori crecute ale VSH-ului, a fibrinogenului, a lactat-dehidrogenazei (LDH), a beta2-microglobulinei, a alfa2-globulinelor și a proteinei C reactive (PCR);
• în cazul afectării hepatice poate fi observată creșterea valorilor transaminazelor (TGO, TGP), a gamaglutamil-transpeptidazei (gama-GT), a fosfatazei alcaline și a bilirubinei.
• de asemenea, poate fi observată creșterea ureei și a creatininei serice (semn de afectare renală).

Examenul radiologic de torace poate indica prezența adenopatiilor mediastinale, apariția metastazelor pulmonare și lărgirea diametrului mediastinal. Atunci când diametrul mediastinal ocupă mai mult de 1/3 din diametrul cutiei toracice este un semn de prezență a unui proces tumoral voluminos (cunoscut sub denumirea de boală „bulky”, adică boală „voluminoasă”) și se asociază unui prognostic sever.
Radiografia osoasă poate pune în evidență apariția metastazelor osoase.
Ecografia abdominală poate indica apariția splenomegaliei, hepatomegaliei și a adenopatiilor retroperitoneale.
Computer tomografia (CT) toraco-abdomino-pelvină poate pune în evidență grupele ganglionare afectate de către procesul tumoral și apariția diseminărilor tumorale (apariția metastazelor pulmonare, hepatice, splenice, hilare și medulare).
Examinarea PET-CT este deosebit de utilă în cazul bolnavilor cu mase tumorale voluminoase tratate chimio-radioterapic. În anumite situații chiar și după administrarea chimioterapiei în doză mare pot fi identificate mase tumorale ganglionare la examinarea tomografică. Dacă la examinarea PET-CT este identificată o activitate metabolică a maselor tumorale rămase postchimioterapie, aceasta semnifică lipsa răspunsului tumoral la medicamentele citostatice administrate sau apariția recidivelor tumorale. [1], [2], [9], [10], [17], [24]

Tratament

Tratametul de primă intenție în cazul limfomului Hodgkin este asocierea chimio- și radioterapiei.

Tratamentul chimioterapic în cazul bolnavilor cu limfom Hodgkin include elaborarea unor scheme terapeutice prin asocierea mai multor tipuri de medicamente citostatice. Aceste scheme sunt: ABVD (Adriamicină, Bleomicină, Vinblastină, Dacarbazină), BEACOPP (Bleomicină, Etoposid, Adriamicină, Ciclofosfamidă, Oncovin-Vincristină, Procarbazină, Prednisonn), Stanford V (Doxorubicină, Mechloretamină, Vincristină, Vinblastină, Bleomicin, Etoposid, Prednison), IGEV (Ifosfamidă, Mesna, Gemcitabină, Vinorelbină, Prednisolon sau Dexametazonă, Filgastrim), DHAP (Cisplatin, Citozinarabinozidă, Dexametazonă).

Tratamentul de linia I cuprinde medicamentele citostatice administrate imediat după diagnosticarea și stadializarea limfomului Hodgkin. În cazul bolnavilor aflați în stadiul I și II de evoluție tumorală cu un prognostic satisfăcător, se adminstrează patru ședințe chimioterapice urmate de radioterapie 30 Gray. Schema de medicamente citostatice administrată în acest caz este Doxorubicină-Bleomicină-Vinblastină-Dacarbazină (ABVD), administrată de 4 ori la fiecare 28 de zile.

În cazul bolnavilor cu boală Hodgkin stadiul I și II, asociată unui prognostic rezervat se administrează șase ședințe chimioterapice ABVD, urmate de radioterapie 36 Gray.
La bolnavii cu limfom Hodgkin avansat loco-regional (stadiul III și IV) se administrează opt ședințe de chimioterapie urmate de radioterapie 36 Gray. În acest caz există două scheme de medicamente citostatice care pot fi administrate în funcție de vârsta bolnavului și gradul de toxicitate.

• la bolnavii cu vârsta sub 60 de ani se administrează opt ședințe cu Doxorubicină-Bleomicină-Dacarbazină-Vinblastină (ABVD), cu o pauză de 28 zile între ele;
• la bolnavii cu vârsta peste 60 de ani se administrează opt ședințe cu Bleomicină-Etoposid-Doxorubicină-Vincristină-Ciclofosfamidă-Procarbazină-Prednison (BEACOPP), cu o pauză de 21 de zile între ele.

Tratamentul de linia a doua este administrat în cazul lipsei de răspuns tumoral după administrarea chimioterapiei de primă linie sau în cazul recidivelor tumorale. În această situație se administrează patru ședințe de chimioterapie, urmate de administrarea chimioterapiei cu doze crescute și transplantul alogenic de celule stem. Dintre schemele terapeutice administrate în acest caz amintim:

• Ifosfamidă-Gemcitabină-Mesn-Vinorelbină-Prednisolon sau Dexametazonă-G-CSF, de 4 ori la fiecare 21 de zile (IGEV);
• Csplatin-CitozinarabnozIDă-Dexametazonă de 4 ori la fiecare 21 de zile (DHAP).

Tratamentul de linia a treia se administrează doar în cazul lipsei de răspuns tumoral la medicamentele citostatice din administrate în linia I și II sau în cazul celei de-a doua recidive tumorale.
Se administrează o schemă de medicamente citostatice din linia a doua care nu a fost administrată bolnavului respectiv, urmată de chimioterapie în doze crescute și autotransplant.

Intervenția chirurgicală în cazul limfomului Hodgkin se efectuează doar în scop diagnostic și constă în extirparea grupelor ganglionare afectate de procesul tumoral, extirparea unor fragmente tumorale sau splenectomie (îndepărtarea chirurgicală a splinei).
Hepatectomia (îndepărtarea chirurgicală a ficatului) poate fi realizat în scop preventiv după remisiunea tumorală, în cazul în care există riscul de afectare hepatică.

În cazul bolnavilor cu limfom Hodgkin se administrează radioterapie în doze mari pentru a asigura distrugerea celulele canceroase. Durata unei ședințe de radioterapie este de 5 zile pentru o perioadă de câteva săptămâni. Radioterapia administrată ca unic tratament în boala Hodgkin nu asigură distrugerea maselor tumorale, dar în asocierea tratamentului chimioterapic răspunsul tumoral este net superior. În prezent, utilizarea radioterapiei este limitată din cauza efectelor adverse, fiind administrată doar în scop paleativ, pentru ameliorarea calității vieții bolnavului, prevenind astfel simptomatologia care poate apărea în urma extinderii proceselor tumorale.

De asemenea, bolnavii cu limfom Hodgkin pot beneficia de tratament imunoterapic, scopul acestuia fiind de a activa sistemul imunitar al organismului în a recunoaște și a lupta împotriva celulelor canceroase pentru a le distruge. Dintre anticorpii monoclonali administrați în cazul limfomului Hodgkin amintim: Brentuximab vedotin (Adcetris), Rituximab (Rituxan), Nivolumab (Opdivo).

Transplantul de celule stem poate fi aplicat bolnavilor cu lipsă de răspuns la tratamentul chimio- și radioterapic sau în cazul recidivelor tumorale înregistrate după efectuarea chimioterapiei. În prezent bolnavii cu limfom Hodgkin beneficiază de două tipuri de transplant cu celule stem: transplantul cu celule stem alogenic și transplantul cu celule stem autolog. Transplantul autolog se realizează prin utilizarea celulelor stem proprii ale persoanei bolnave, iar transplantul alogenic se realizează prin administrarea celulelor stem hematopoietice de la un donator. [12], [13], [14], [15], [16], [17], [21], [25]

Evoluție și prognostic

În zilele noastre, datorită metodelor de diagnostic precoce și a tratamentului corespunzător, majoritatea cazurilor de limfom Hodgkin evoluează spre vindecare.

Evoluția procesului tumoral este legată de anumiți factori de prognostic. Dintre aceștia putem aminti:

• tipul histologic de limfom Hodgkin;
• stadiul clinic de evoluție al procesului tumoral;
• vârsta bolnavului (vârsta de peste 40 ani se asociază unui prognostic rezervat);
• sexul masculin;
• extinderea procesului tumoral;
• organele afectate de metastază;
• simptomatologia clinică (prezența simptomelor B);
• dimensiunea procesului tumoral;
• afectarea mai multor grupe ganglionare (peste 3 grupe ganglionare).

Studiile au arătat că dintre bolnavii cu limfom Hodgkin depistat în stadii inițiale (stadiile I și II), aproximativ 80-90% s-au vindecat, pe când dintre bolnavii depistați cu limfom Hodgkin avansat loco-regional doar 30-70% s-au vindecat. [1], [2], [11], [20]