Leucemia mieloidă cronică

Leucemia mieloidă cronică este o afecțiune neoplazică care interesează celulele stem mieloide sau hematopoietice și se caracterizează prin multiplicarea exagerată a granulocitelor atât intramedular, cât și extramedular.

În cadrul leucemiei mieloide cronice are loc transferul unor fragmente de material genetic de la nivelul cromozomului 9 la nivelul cromozomului 22. În urma realizării acestui proces se formează cromozomul Philadelphia, maker cromozomial al leucemiei mieloide cronice. [1], [2], [4], [11]

Epidemiologie

Leucemia mieloidă cronică este mai frecvent întâlnită în rândul persoanelor adulte, deși a fost înregistrată și în rândul copiilor (în proporție de 5%). Riscul de îmbolnăvire este direct proporțional cu vârsta. Incidența maximă a acestei afecțiuni se află peste vârsta de 60 de ani.
În fiecare an din 100 000 de persoane, două sunt diagnosticate cu leucemie mieloidă cronică. Bărbații sunt mai frecvent afectați de această afecțiune decât femeile, raportul între bărbați și femei fiind de 2 la 1. [1], [2], [7]

Cauze și factori de risc

Printre factorii de risc incriminați în dezvoltarea leucemiei mieloide cronice se numără:

• expunerea prelungită la radiații ionizante;
• expunerea prelungită la anumite substanțe chimice (precum benzenul);
• fumatul;
• vârsta persoanei afectate;
• genul masculin;
• anumite infecții virale. [12], [15]

Patogenie

În urma procesului de translocație care are loc între cromozomul 9 (denumit și oncogena ABL) și cromozomul 22 (denumit și oncogena BCR), are loc scurtarea celui din urmă și formarea genei BCR-ABL. Acest cromozom 22 cu brațe scurtate poartă denumirea de cromozom Philadelphia. Gena BCR-ABL eliberează o proteină p210, proteină cu mecanism de acțiune tirozin-kinazic care determină alterarea procesului de dezvoltare și diferențiere celulară. Celulele sanguine care prezintă mutația BCR-ABL se transformă în celule leucemice prin lipsa controlului asupra mecanismului de dezvoltare celulară. [2], [5], [15]

Semne și simptome

Leucemia mieloidă cronică prezintă un debut lent și este de cele mai multe ori asimptomatică, fiind descoperită întâmplător cu ocazia efectuării analizelor generale ale sângelui.

Manifestările clinice apar la câteva luni de evoluție tumorală și nu sunt caracteristice afecțiunii neoplazice hematologice. Astfel pacientul poate acuza:

• oboseală;
• astenie;
• scădere în greutate;
• transpirații profunde/subfebrilitate;
• dureri ușoare ale oaselor costale, ale oaselor coloanei vertebrale sau a sternului;
• durere sau jenă la nivelul hipocondrului stâng din cauza apariției splenomegaliei.

Există anumite cazuri de leucemie mieloidă cronică care debutează brusc prin apariția complicațiilor: gută (creșterea excesivă a nivelului de acid uric în organism care determină depunerea acidului uric la nivel articular sub formă de cristale de acid uric; aceasta duce în cele din urmă la apariția inflamației articulare), hemoragii retiniene, infarct la nivelul splinei, disfuncție erectilă (erecție dureroasă și prelungită, care nu este generată de un stimul sexual), tromboze spontane, colică reno-ureterală, insuficiență respiratorie, leucostaza exprimată clinic prin apariția simptomelor din sferă neurologică – amețeli, parestezii, diminuarea auzului, tinitus, senzația de presiune în ureche, paralizia nervilor cranieni, vedere dublă, accident vascular cerebral.

La efectuarea examinării clinice a bolnavului, medicul poate decela:

• dureri sternale;
• tegumente și mucoase palide;
• splenomegalie;
• hepatomegalie.

Din punct de vedere evolutiv, leucemia mieloidă cronică prezintă trei faze:

• faza cronică care se întinde pe o perioadă cuprinsă între trei și șase ani, cu tabloul clinic descris mai sus;
• faza intermedară (sau accelerată) care este descrisă din punct de vedere clinic prin scădere ponderală inexplicabilă, febră și transpirații fără existența unei cauze infecțioase, splenomegalie continuă și paraclinic prin tombocitopenie sau trombocitoză, leucocitoză, creșterea numărului de celule blastice și a bazofilelor în circulația periferică, mutații ale cromozomului 8, 19 sau dublarea cromozomului Philadelphia;
• faza acută caracterizată prin: anemie, trombocitopenie, diverse hemoragii, sindroame infecțioase, dureri osoase și articulare și lipsa răspunsului la tratamentul chimioterapic. La examinarea sângelui din circulația periferică se observă creșterea marcantă a numărului de celule blastice (cu peste 20% față de valoarea inițială); la biopsia măduvei osoase poate fi observată prezența unor conglomerate blastice. [1], [2], [4], [14], [16], [18]

Diagnostic

Diagnosticul de leucemie mieloidă cronică este pus pe seama investigațiilor paraclinice efectuate (hemoleucogramă, mielogramă, teste biochimice, radiografie toracică) și este confirmat prin identificarea genei BCR-ABL și a cromozomului Philadelphia.

Diagnosticul diferențial al leucemiei mieloide cronice trebuie făcut cu:

• alte sindroame mieloproliferative cronice;
• trombocitopenia esențială;
• policitemia vera;
• leucemia acută mieloblastică sau limfoblastică. [1], [4], [14], [17]

Investigații paraclinice

Analizele generale ale sângelui oferă informații cu privire la evoluția procesului tumoral și a statusului bolnavului. Astfel:

• la efectuarea hemoleucogramei putem decela prezența anemiei, a trombocitozei și a leucocitozei (numărul de leucocite fiind cuprins între 100 000 și 300 000/mmc);
• examinarea biochimică a sângelui indică: creșterea cantității de acid uric (hiperuricemie), a vitaminei B12, a histaminei (histaminemie) și a lactat-dehidrogenazei în sânge.

Examinarea microscopică a sângelui periferic permite vizualizarea unei populații variate de celule granulocitare din punct de vedere a procesului de maturare, de la celule tinere (precum mieloblaștii), la celule supuse procesului de maturare (mielocite, metamielocite, granulocite segmentate sau nesegmentate).
Fosfataza alcalină leucocitară (FAL) este o enzimă care se găsește în structura celulelor granulocitare. Această enzimă ajută la deosebirea leucemiei mieloide cronice de alte afecțiuni caracterizate prin multiplicarea excesivă și necontrolată a structurilor tisulare mieloide. De asemenea, această enzimă este utilă la realizarea diagnosticului diferențial al poliglobuliei apărute pe fondul bolii neoplazice cu policitemia vera. În leucemia mieloidă cronică FAL se află în cantități reduse sau este absentă.
Mielograma indică prezența a numeroase celule la nivelul măduvei osoase, în mod special cu creșterea celulelor granulocitare și scăderea celulelor eritroblastice. Totodată, mielograma permite identificarea cromozomului Philadelphia1.
Prin efectuarea biopsiei măduvei osoase putem decela procesul de fibroză reticulinică la acest nivel (dezvoltarea excesivă a țesutului reticular la acest nivel).
Determinarea cromozomului Philadelphia, care este un marker tumoral al leucemiei mieloide cronice, prezent în majoritatea cazurilor de boală.
Tehnica FISH (sau hibridizarea fluorescentă în situ) și tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction sau Reacția de polimerizare în lanț) sunt două investigații moleculare care ajută la identificarea cromozomului Philadelphia și a genei BCR-ABL la nivelul măduvei osoase.
Radiografia de torace evidențiază prezența splenomegaliei și a hepatomegaliei. [1], [2], [3], [4], [17]

Tratament

Tratamentul chimioterapic administrat în cazul leucemiei mieloide cronice urmărește următoarele aspecte:

• scăderea numărului de granulocite la nivel sanguin;
• ameliorarea semnelor clinice hematologice (corectarea anemiei și a trombocitopeniei, scăderea în dimensiuni a splinei, scăderea numărului de leucocite, absența blaștilor în circulația periferică etc.);
• involuția procesului neoplazic;
• absența cromozomului Philadelphia la nivel medular;
• reducerea nivelului genei hibride BCR-ABL cu cel putin 3 log;
• supraviețuirea bolnavului;
• îmbunătățirea calității vieții acestuia.

Tratamentul de susținere în leucemia mieloidă cronică se realizează prin leucafereză sau administrare de Hidroxicarbamidă (Hidroxiuree).

Pentru scăderea numărului de trombocite în caz de trombocitoză se poate administra Anagrelide (Xagrid) sau Hidroxiuree, iar în cazul în care bolnavul prezintă risc crescut de embolie prin formarea de trombi, se recomandă hemafereza (metodă în cadrul căreia sângele este recoltat de la o anumită persoană, are loc separarea elementelor sanguine cu oprirea celor necesare și returnarea sângelui rămas acelei persoane. În cazul persoanelor cu trombocitoză, se recoltează sângele, are loc separarea trombocitelor de celelalte elemente figurate ale sângelui, trombocitele se opresc iar cealaltă cantitate de sânge care conține eritrocite, leucocite și de acum, un număr mai redus de trombocite, se returnează persoanei bolnave.

Profilaxia sau combaterea procesului de liză tumorală se poate realiza prin aport crescut de lichide (peste 2, 5 litri/zi), administrarea diureticelor de ansă (Furosemid), administrarea inhibitorilor de xantin-oxidază (Allopurinol, Zyloprim) sau uricază sintetică (Rasburicase).

Tratamentul curativ în cazul leucemiei mieloide cronice se realizează prin administrare de inhibitori de tirozin-kinază (Imatinib mesylate, Ponatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib), alfa-interferon, transplant cu celule stem.
Tratamentul chimioterapic de linia I cuprinde medicamentele citostatice de primă intenție administrate bolnavilor cu leucemie mieloidă cronică imediat după diagnosticarea bolii.
Aici sunt cuprinse Imatinib mesylate (denumirea comercială Gleevec, Imatib, Tyronib, Veenat) 400mg în fiecare zi. Înaintea inițierii curei citostatice cu Imatinib se recomandă administrarea de Hidroxiuree pentru reducerea numărului de leucocite. În cazul în care se constată lipsa răspunsului tumoral se poate administra Imatinib în doze de 600 sau 800 mg în fiecare zi.

În cazul în care se constată o lipsă a răspunsului tumoral la Imatinib chiar și după mărirea dozelor sau în cazurile în care au fost înregistrate recidive tumorale după terapia cu Imatinib msylate, se administrează Nilotinib (denumirea comercială Tasigna) comprimate de 300 mg de două ori pe zi sau Dasatinib (denumirea comercială Sprycel) comprimate 100 mg o dată pe zi. Deși ambele medicamente citostatice au ca reacție adversă comună pancitopenia severă (scăderea tuturor componentelor sanguine-anemie, trombocitopenie și leucopenie), rezultatele obținute sunt net superioare terapiei cu Imatinib, deoarece determină scăderea nivelului BCR-ABL, cu un răspuns tumoral favorabil și o creștere a ratei de supraviețuire fără simptomatologia specifică afecțiunii neoplazice hematologice.

Tratamentul chimioterapic de linia a-II-a se administrează bolnavilor fără răspuns tumoral sau cu intoleranță la substanțele citostatice administrate în prima linie. În aceste situații se pot administra Ponatinib (denumirea comercială Iclusig) în doze de 45 mg în fiecare zi sau Bosutinib (denumirea comercială Bosulif) în doză de 500 mg în fiecare zi, ambele administrate oral, Interferon-alfa pegylat administrat subcutan o dată pe săptămână sau transplant de celule stem.
Înaintea inițierii tratamentului chimioterapc de linia a-II-a se recomandă efectuarea anumitor investigații pentru a depista mutațiile genetice care determină lipsa răspunsului la tratamentul de linia întâi.

Tratamentul chimioterapic cu inhibitori de tirozinkinază se administrează pe perioadă nedelimitată deoarece nu poate determina dispariția clonelor leucemice. Întreruperea tratamentului se poate realiza doar după înregistrarea răspunsului tumoral, în situația în care există certitudinea remisiunii procesului tumoral. Răspunsul tumoral este descris prin:

• dispariția splenomegaliei;
• scăderea numărului de leucocite sub 10 000/mmc;
• scăderea numărului de trombocite sub 450 00/mmc;
• creșterea valorilor hemoglobinei peste 11 g/dl;
• absența cromozomului Philadelphia;
• valori ale genei BCR-ABL sub 0, 1%.

În afara tratamentului chimioterapic cu inhibitori de tirozin-fosfokinază, în tratamentul leucemiei mieloide cronice se mai poate administra Interferonul-alfa pegylat și Hidroxiuree.
Interferonul-alfa pegylat este un imunomodulator care pe lângă stimularea imunității proprii a organismului, intervine și în lupta împotriva dezvoltării tumorale. Doza de administrare este de trei ori 3 milioane U. I în fiecare săptămână, pentru o perioadă cuprinsă între șase luni și un an. În urma tratamentului cu Interferon-alfa pegylat a fost înregistrată remisiunea procesului neoplazic la nivel hematologic în proporție de aproximativ 60%.
Pe lângă administrarea înaintea terapiei cu Imatinib mesylate, Hidroxiureea mai poate fi utilizată înaintea inițierii tratamentului cu Interferon, în cazul lipsei de răspuns la inhibitorii de tirozinkinază sau în cazul bolnavilor care nu pot fi supuși tratamentului cu inhibitori tirozinkinazici. Doza de administrare este cuprinsă între 1 și 3 grame în fiecare zi. Deși răspunsul tumoral la tratamentul cu Hidroxiuree este satisfăcător, durata de acțiune este relativ scurtă și există riscul de apariție a recidivelor tumorale.

Busulfanul (denumirea comercială Busulfex, Bucelon, Myleran, Mysulfan) este un medicament citostatic care face parte din clasa agenților alchilanți, utilizat în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Înaintea începerii tratamentului chimioterapic cu Busulfan este necesară administrarea medicamentelor antiemetice (de combatere a grețurilor, precum Metoclopramid) și a medicației anticonvulsivante (precum benzodiazepine-Diazepam, hidantoine-Fenitoina, barbiturice-Fenobarbital, derivați de acizi grași-Acid valproic). Doza de inducție a remisiunii procesului neoplazic la nivel hematologic este cuprinsă între 4 și 8 mg/zi. Doza de continuare a tratamentului chimioterapic este cuprinsă între 1 și 4 mg/zi până la reducerea numărului de leucocite sub 15 000/mmc.

Omacetaxina (denumirea comercială Synribo) este un alt medicament citostatic utilizat în cadrul tratamentului leucemiei mieloide cronice, administrat în cazul intoleranței sau în cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază. Doza recomandată este de 1, 25 mg/mp administrate în cure de 14 zile, cu o pauză de 28 de zile între ele, până la obținerea remisiunii complete a procesului neoplazic hematologic. [1], [2], [4], [8], [9], [10], [13], [14], [19], [20], [21]

Evoluție și prognostic

Noua generație de medicamente citostatice (precum inhibitori de tirozinkinază) a dus la o îmbunătățire a evoluției tumorale în cazul leucemiei mieloide cronice, înregistrându-se astfel în anumite cazuri o supraviețuire de 20-25 de ani.

Prognosticul de evoluție tumorală depinde de mai mulți factori precum:

• vârsta bolnavului (bolnavii aflați peste vârsta de 60 de ani prezintă un prognostic rezervat);
• prezența sau absența manifestărilor clinice ale bolii neoplazice;
• alterarea profundă a stării generale a bolnavului;
• hepatomegalie;
• splenomegalie;
• numărul de celule blastice prezente în circulația periferică la diagnosticare;
• creșterea numărului de celule bazofile în circulația periferică sau la nivel medular;
• prezența anemiei și a trombocitopeniei;
• prezența sau absența cromozomului Philadelphia în structura măduvei osoase;
• prezența sau absența genei BCR-ABL la nivel medular.

Au fost elaborate mai multe scoruri care apreciază prognosticul bolii în funcție de tratamentul administrat bolnavului.
Astfel, Scorul Sokal amintește de anumite elemente care pot reprezenta factori de risc ai evoluției tumorale în cazul bolnavilor tratați prin chimioterapie:

• vârsta bolnavului;
• dimensiunile splinei;
• prezența sau absența trombocitopeniei;
• numărul de celule blastice prezente în circulația periferică.

Scorul Hasford se adresează bolnavilor cu leucemie mieloidă cronică supuși tratamentului cu interferon și, pe lângă factorii de risc amintiți anterior la scorul Sokal, el vorbește și despre numărul de eozinofile și bazofile prezente în torentul sanguin (numărul crescut se asociază unui prognostic rezervat).

Pe parcursul evoluției procesului neoplazic pot apărea o serie de complicații, care afectează într-o mare măsură starea generală a bolnavului. Aceste complicații pot fi: infarct splenic, hipersplenism, sindrom de compresiune cauzat de dimensiunile exagerate ale splinei (uneori la 10 cm sub rebordul costal), anemie și trombocitopenie severă, apariția unor leziuni la nivelul structurii osoase, hemoragii digestive, hipervâscozitatea sângelui din cauza hiperleucocitozei (un număr de leucocite peste 300 000/mmc), sângerări spontane, tromboze venoase, sindrom de leucostază (numărul mare de leucocite determină formarea unor trombi de culoare albă care duce la ischemie veoasă), tulburări metabolice, amenoree, disfuncții erectile, leziuni de ulcerație peptică, edem papilar, anumite infecții deosebit de grave cu decesul bolnavului (precum infecția cu virusul Varicelo-Zosterian). [2], [3], [6]