Leucemia limfoidă cronică

Leucemia limfoidă cronică, cunoscută și sub denumirile de leucemia limfocitară cronică sau leucemia limfoblastică cronică, este o afecțiune canceroasă caracterizată prin multiplicarea excesivă a unor limfocite mature din punct de vedere al aspectului morfologic, a căror funcție imunologică nu este complet dezvoltată. Multiplicarea acestor limfocite are loc la nivel medular, urmând ca mai apoi să fie eliberate în circulația periferică. După ce ajung în circulația periferică, aceste limfocite se acumulează la nivelul organelor limfoide (ganglioni limfatici, ficat, splină). În timp va avea loc scăderea numărului de limfocite normale, care vor fi înlocuite de limfocitele clonale. [1], [2], [3]

Epidemiologie

Leucemia limfoidă cronică este cea mai comună formă de leucemie întâlnită în rândul persoanelor adulte, cu o incidență maximă peste vârsta de 50 de ani. Conform studiilor efectuate în rândul persoanelor cu leucemie, aproximativ 25-30% dintre acestea sunt diagnosticate cu leucemie limfoidă cronică.

Până în jurul vârstei de 70 de ani, bărbații sunt mai predispuși dezvoltării acestei afecțiuni decât femeile, raportul de afectare între bărbați și femei fiind de 2 la 1. După vârsta de 70 de ani ambele sexe sunt afectate în egală măsură.
Leucemia limfoidă cronică este mult mai frecvent întâlnită în rândul populației albe din Europa de Vest. [2], [4], [7]

Cauze

Factorii de risc implicați în mod direct în dezvoltarea leucemiei limfoide cronice nu sunt cunoscuți, dar există suspiciunea implicării unor factori etiologici în declanșarea procesului neoplazic:

• ereditatea (factorul genetic) - numeroase cazuri de leucemie limfoidă cronică au fost identificate în rândul persoanelor cu istoric familial de leucemie limfoidă cronică; persoanele ale căror rude de gradul întâi au fost diagnosticate cu leucemie limfoidă cronică sau cu limfom Hodgkin sunt mai predispuse la a dezvolta această afecțiune; de asemenea, există unele afecțiuni hematologice genetice precanceroase care favorizează dezvoltarea leucemiei limfoide cronice: limfocitoza monoclonală cu limfocite B CD5+, gammapatia monoclonală (o tulburare a funcției sangvine de coagulare), macroglobulinema Waldenstrom;
• sunt descrise anumite afecțiuni precanceroase care se asociază riscului de a dezvolta leucemie limfoidă cronică, care au fost depistate la bolnavii aflați în stadiile incipiente ale leucemiei limfoide acute: diabetul zaharat, pneumonia, sinuzita, zona zoster, herpesul, prostatita, osteoartrita, anemia hemolitică;
• infecția cu virusul uman al leucemiei cu celule T tip I (HTLV I), care este transmis parenteral (prin transfuzii de sânge infectat sau prin folosirea unor ace sau seringi contaminate), prin contact sexual neprotejat, de la mamă la făt prin placentă sau prin laptele matern, se asociază riscului de dezvoltare a leucemiei limfoide cronice;
• radioterapia - expunerea prelungită la radiații ionizante în cazul persoanelor cu diferite tipuri de boli neoplazice poate favoriza declanșarea procesului neoplazic la nivel limfatic cu apariția leucemiei limfoide cronice;
• chimioterapia - există anumite medicamente citostatice cunoscute sub denumirea de agenți alchilanți (precum Ciclofosfamida, Nitrosoureele, Busulfanul, Dacarbazina, Procarbazina, Thiotepa), a căror utilizare prelungită poate declanșa apariția leucemiei limfoide cronice;
• expunerea profesională la diferite substanțe chimice poate favoriza dezvoltarea leucemiei limfoide cronice. [4], [6], [17], [20]

Morfopatologie

Din punct de vedere morfologic pot fi descrise trei tipuri de leucemie limfoidă cronică:

• leucemia limfocitară cronică, caracterizată prin apariția limfocitelor de tip B mature, de dimensiuni mici, cu citoplasmă redusă, cu nuclei de formă rotundă, cromatină concentrată și un număr scăzut de prolimfocite (limfocite cu un raport între volumul nucleului și volumul citoplasmei mai scăzut decât în cazul limfocitelor mature); această formă de leucemie este mai frecvent întâlnită în rândul persoanelor adulte și a celor cu vârsta înaintată (peste 70 de ani); există și leucemie limfocitară cronică caracterizată prin multiplicarea limfocitelor T, aceasta fiind însă rar întâlnită;
• leucemia prolimfocitară cronică se caracterizează prin prezența prolimfocitelor (limfocite B) cu citoplasmă bogată, cu nuclei de formă rotundă și cu numeroși nucleoli localizați în centrul nucleului; pe parcursul evoluției tumorale poate fi observată creșterea excesivă a numărului de leucocite și splenomegalie gigantă;
• leucemia cu celule păroase caracterizată prin elaborarea preplasmocitelor (limfocite B) la nivel splenic, cu citoplasma bogată în prelungiri caracteristice asemănătoare firelor de păr, cu nucleu de formă ovalară și cu cromatină concentrată. [2], [3]

Stadializarea clinică

Stadializarea leucemiei limfoide cronice întocmită de Rai, în funcție de manifestările clinice prezente, permite încadrarea afecțiunii neoplazice hematologice în 5 stadii evolutive și aprecierea prognosticului tumoral:

• stadiul 0: limfocitoză sangvină, fără prezența adenopatiei, a splenomegaliei și a hepatomegaliei, prognostic favorabil, evoluție îndelungată cu o supraviețuire de peste 10 ani
• stadiul 1: limfocitoză sangvină, apariția adenopatiilor
• stadiul 2: limfocitoză sangvină, prezența adenopatiilor, apariția splenomegaliei și a hepatomegaliei, supraviețuire peste 5 ani
• stadiul 3: limfocitoză sangvină, prezența adenopatiilor și a hepatosplenomegaliei, apariția anemiei
• stadiul 4: tabloului clinic anterior se adaugă apariția trombocitopeniei (supraviețuire sub 2 ani). [2], [5], [13], [23]

Semne și simptome

Leucemia limfoidă cronică prezintă un debut insidios și este de cele mai multe ori asimptomatică, fiind depistată cu ocazia efectuării unor investigații de rutină (analizele generale ale sângelui) .

Bolnavul poate acuza simptome clinice necaracteristice afecțiunii hematologice, precum:

• astenie;
• fatigabilitate;
• lipsa poftei de mâncare;
• scăderea în greutate;
• anorexie;
• dispnee de efort;
• senzație de plenitudine abdominală, determinată de splenomegalie;
• transpirații abundente, mai ales pe timpul nopții;
• influențarea stării generale.

La examinarea clinică a bolnavului, medicul poate decela: paloare tegumentară, icter tegumentar, adenopatie generalizată (creșterea în volum și inflamarea tuturor grupelor ganglionare), hipertrofie amigdaliană (dezvoltarea exagerată a dimensiunii amigdalelor), splenomegalie, prezența la nivel tegumentar a unor leziuni infiltrative maculopapulare sau difuze, caracteristice leucemiei.

În cazul extinderii procesului tumoral, în fazele avansate ale leucemiei limfoide cronice, are loc infiltrarea leucemică a altor organe precum intestin, ficat, glande lacrimale și salivare etc. [5], [12], [17], [21]

Diagnostic

Diagnosticul de leucemie limfoidă cronică se pune pe seama tabloului clinic existent (adenopatie generalizată, splenomegalie, leziuni infiltrative leucemice apărute la nivel cutanat, infecții frecvente, simptomele acuzate de bolnav: oboseală, dispnee, transpirații etc.) și a examinărilor citologice (evidențierea limfocitozei pe hemoleucogramă, examinarea frotiului sanguin, puncție și examinarea măduvei osoase).

Diagnosticul diferențial al leucemiei limfoide cronice trebuie făcut cu:

• afecțiuni caracterizate prin limfocitoză apărută în context infecțios: infecția cu virusul citomegalic, toxoplasmoza, mononucleoza infecțioasă;
• leucemia mieloidă cronică;
• limfoamele non-Hodgkin;
• macroglobulinemia Waldenstrom;
• leucemia cu celule păroase. [1], [2], [3]

Investigații paraclinice

• Hemoleucograma poate evidenția creșterea excesivă a numărului de leucocite, cu predominanța limfocitelor (leucocitoză cu limfocitoză), neutropenie, reticulocitoză, anemie, granulocitopenie, hipogammaglobulinemie și în stadiile avansate trombocitopenie.
• La examinarea frotiului sangvin aproximativ 90% din elementele figurate ale sângelui sunt reprezentate de limfocite, care au aspect morfologic asemănător limfocitelor normale. Pot fi observate umbrele celulare Gumprecht, elemente care apar în urma strivirii limfocitelor la întinderea și colorarea frotiului sangvin. Granulocitele și monocitele sunt prezente și ele într-un număr foarte redus.  
• La efectuarea examinării flow-citometrice, la nivelul limfocitelor implicate în procesul de multiplicare se poate observa prezența antigenelor CD5, CD19, CD20, CD23 și absența antigenelor CD10, CD22, FMC7.
• Biopsia și examinarea măduvei osoase indică prezența unei hipercelularități medulare, cu un număr crescut de celule leucemice.
• Mielograma poate indica stadiul de infiltrare leucemică a măduvei osoase și oferă informații cu privire la starea hematopoiezei normale (proces de elaborare a elementelor figurate ale sângelui: eritrocite, leucocite și trombocite).
• Imunoelectroforeza evidențiază scăderea numărului de imunoglobuline normale (cu predominanța IgM). Proteinograma poate indica reducerea gamaglobulinelor serice. Astfel, prin scăderea numărului de anticorpi poate fi explicată scăderea imunității persoanei bolnave cu LLC și sensibilitatea la infecții.  De asemenea, poate fi observat un dezechilibru numeric la limfocitelor T reglatoare, evidențiat prin reducerea numărului de limfocite T helper și creșterea numărului de limfocite T supressor. În mod fiziologic raportul numeric între limfocitele T helper și limfocitele T supressor este de 1, 5-2. În cazul leucemiei limfoide cronice se produce inversarea acestui raport.
• Examenul biochimic al sângelui poate evidenția creșterea valorilor lactat-dehidrogenazei (LDH), creșterea bilirubinei totale și directe, alterarea testelor hepatice (transaminaze, fosfataza alcalină) în cazul extinderii procesului neoplazic cu prinderea ficatului, creșterea valorilor acidului uric și a beta-2-microglobulinei.
• Determinarea titrului de anticorpi - în cazul bolnavilor cu leucemie limfoidă cronică a fost identificată prezența: anticorpilor antieritrocitari (IgG, IgM), autoanticorpilor antinucleari și a factorului reumatoid. Testul Coombs este pozitiv în cazul hemolizei cauzate de perturbarea mecanismelor imunologice.
• Efectuarea examenului citogenetic permite identificarea mutațiilor la nivelul genei p53, prezența del (17p), o anomalie genetică caracterizată prin deleția brațului scurt al cromozomului 17, prezența anticorpului CD38 și a markerului ZAP-70. [1], [2], [5], [12], [13], [18], [22]

Tratament

În cazul leucemiei limfoide cronice tratamentul antineoplazic este specific fiecărei persoane în parte și se administrează în funcție de stadiul clinic de evoluție al afecțiunii tumorale. În stadiile inițiale de evoluție a bolii (stadiul 1 și 2) se recomandă urmărirea avansării procesului tumoral și începerea tratamentului antineoplazic doar în cazul depistării unor factori de progesie tumorali precum agravarea tabloului clinic cu scăderea marcantă în greutate, astenie accentuată, apariția transpirațiilor nocturne abundente, febră fără existența unei cauze infecțioase, semne de insuficiență medulară (anemie, trombocitopenie), limfocitoză severă cu dublarea numărului limfocitar în două luni, adenopatie generalizată, hepatosplenomegalie, infecții severe.

În cazul leucemiei limfoide cronice aflată în stadiile 3 și 4 de evoluție tumorală este recomandată inițierea imediată a tratamentului antineoplazic, principalele obiective fiind scăderea numărului de limfocite de la nivelul măduvei osoase, restabilirea funcției medulare și ameliorarea sau chiar dispariția semnelor clinice (a hepatomegaliei, a splenomegaliei și a adenopatiilor).

Tratament chimioterapic

Dintre medicamentele citostatice utile în cadrul leucemiei limfoide cronice amintim analogi ai purinelor (Fludarabina, Pentostatinul, Cladribina), cu administrarea orală sau parenterală, monoterapie sau în asocierea Ciclofosfamidei sau Rituximabului. Fludarabina favorizează apariția diferitelor infecții (infecția cu virusul citomegalic sau virusurile herpetice) prin scăderea numărului de limfocite CD4+ și declanșarea neutropeniei. Astfel este necesară efectuarea profilaxiei virale prin administrarea antiviralelor (Aciclovir) sau a Biseptolului.
Alte medicamente citostatice administrate în cadrul LLC sunt agenții alchilanți (Clorambucilul, Ciclofosfamida, Bendamustinul), care sunt indicați în cazurile de leucemie limfoidă cronică cu contraindicație la Fludarabină (vârstnici, persoane cu afecțuni autoimune). Clorambucilul poate fi administrat sub formă de monoterapie sau se poate administra în asocierea Rituximabului sau a unui medicament corticosteroid (Prednison, Dexametazonă). Ciclofosfamida poate fi administrată sub formă monoterapică sau în asociere cu Doxorubicină, Vicristină și Prednison sau Prednisolon (schema CHOP) sau Ciclofosfamidă în asocierea Vincristinei și a Prednisonului (schema COP). Bendamustinul este un citostatic alchilant de generație nouă, administrat sub formă monoterapică, cu o toxicitate mult mai mare față de Ciclofosfamidă sau Clorambucil, dar cu răspunsuri tumorale net superioare.

Imunoterapia

Imunoterapia în leucemia limfoidă cronică se poate realiza prin administrarea anticorpilor monoclonali anti CD20 (Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab) și a anticorpilor monoclonali anti CD52 (Alemtuzumab). Rituximabul este eficient doar în cazurile de leucemie limfoidă cronică fără prezența mutației del 17. Obinutuzumabul se poate administra în asociere cu Clorambucilul, este mult mai bine tolerat și oferă un răspuns tumoral cu mult superior Rituximabului. Ofatumumabul se administrează în asocierea Clorambucilului în caz de leucemie limfoidă cronică cu intoleranță sau fără răspuns tumoral la Fludarabină. Alemtuzumabul este un anticorp monoclonal indicat în cazul leucemiei limfoide cronice cu prezența mutației del 17, în mod special atunci când procesul neoplazic este localizat la nivelul măduvei osoase, dar din cauza deprimării marcante a sistemului imunitar, prezintă risc de infectare cu diferite virusuri (virusul citomegalic, virusurile herpetice etc.).
De asemenea se mai poat administra inhibitori tirozinkinazici (Ibrutinib sau Idelalisib) în cazul LLC recidivante sau fără răspuns la tratamentul cu citostatice și imunomodulatori imidazolici (Lenalidomida) în cazul persoanelor vârstnice.

Corticoterapia

În cazurile de leucemie limfoidă cronică cu infiltrare medulară leucemică, cu anemie și trombocitopenie, tratamentul chimioterapic este inițiat prin administrarea unui medicament corticosteroid, de regulă Prednison în doză de 30-60 mg/zi. Apoi acestui medicament corticosteroid i se asociază un medicament citostatic. Prednisonul acționează prin reducerea maselor tumorale ganglionare și a dimensiunilor splinei, determinând astfel eliberarea limfocitelor în circulația sangvină unde medicamentele citostatice pot acționa cu ușurință. Cu toate acestea, administrarea Prednisonului se face pentru o perioadă limitată din cauza acțiunii imunosupresoare și riscului de apariție a unor infecții. Administrarea Prednisonului în formele benigne de boală este contraindicată.

Radioterapia

Foarte rar, în cazurile de leucemie limfoidă cronică fără răspuns la tratamentul cu citostatice sau în asocierea unui sindrom de compresiune sever, se practică iradierea splinei și a maselor ganglionare.

Splenectomia

Este indicată în cazul leucemiei limfoide cronice cu lipsă de răspuns și progresia tabloului clinic în ciuda tratamentului chimioterapic administrat. În cazul leucemiei limfoide cronice asociată limfomului cu celule mari Richter se apelează la schema R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamidă, Doxorubicină, Vincristină și Prednison sau Prednisolon.

Transplantul medular (allotransplantul)

Este practicat în cazul bolnavilor tineri cu leucemie limfoidă cronică, fără prezența mutațiilor genetice și lipsa răspunsului la tratamentul chimioterapic amintit anterior. Pentru consolidarea remisiunii tumorale în urma efectuării transplantului se poate administra Alemtuzumab.

Tratamentul paleativ

Pentru combaterea infecțiilor care pot apărea pe parcursul efectuării tratamentului chimioterapic, se pot administra medicamente antibiotice, antivirale sau antimicotice cu acțiune țintită. Combaterea sindromului de hipervâscozitate a sângelui, care poate apărea în urma creșterii excesive a numărului de leucocite se poate realiza prin leucafereză. Apariția hipogamaglobulinemiei indică necesitatea administrării terapiei de substituție cu imunoglobuline. Profilaxia hiperuricemiei și a sindromului de liză tumorală, care pot apărea în cazul bolnavilor aflați sub tratament cu citostatice, se realizează prin administrarea inhibitorilor xantin-oxidazei (Allopurinol), prin metode de alcalinizare a urinei (medicamente specifice, dietă alcalină) și prin hidratare. [5], [9], [10], [11], [14], [15], [16], [18], [19], [24]

Evoluție și prognostic

În cazul leucemiei limfoide cronice, procesul neoplazic prezintă două modalități de evoluție:

• leucemia limfoidă cronică cu mutației del (17p) și a anticorpului CD38, fără prezența markerului ZAP-70, se asociază unui prognostic favorabil, fiind caracterizată printr-un tablou clinic mai diminuat (cu funcție medulară păstrată, limfocitoză ușoară, adenopatie și splenomegalie moderate), printr-o evoluție lentă și o supraviețuire îndelungată (aproximatic 15-20 de ani);
• leucemia limfoidă cronică cu prezența mutației del (17p), a anticorpului CD38 și a markerului ZAP-70, se asociază unui prognostic rezervat, fiind caracterizată printr-un tablou clinic bine conturat (leucocitoză și limfocitoză marcantă, fără conservarea funcției medulare și adenopatie generalizată) și o evoluție rapidă spre deces, care poate surveni în urma anemiei severe, în urma infecțiilor grave sau prin cașexie.

Dintre factorii de prognostic ai leucemiei limfoide cronice putem aminti:

• stadiul clinic în care se află boala în momentul diagnosticării;
• modul în care procesul neoplazic a invadat spațiul medular (invazia medulară difuză se asociază unui prognostic nefavorabil);
• durata multiplicării limfocitelor (multiplicarea limfocitelor într-o perioadă mai scurtă de un an se asociază unui prognostic sumbru);
• prezența markerilor imunologici CD38 și ZAP-70;
• prezența mutației del (17p) se asociază unui prognostic rezervat;
• creșterea beta-2-microglobulinei și a lactat-dehidrogenazei (LDH) se asociază unui prognostic nefavorabil;
• creșterea markerilor CD23 și CD25. [1], [2], [8], [23]

Complicații

Pe parcursul evoluției leucemiei limfoide cronice pot apărea o serie de complicații precum:

• apariția celui de-al doilea proces neoplazic: limfomul imunoblastic Richter (cunoscut și sub denumirea de limfomul cu celule mari sau sindromul Richter), limfoame maligne non-Hodgkiniene, limfom Hodgkin sau alte afecțiuni neoplazice;
• insuficiență medulară;
• sindrom de compresiune la nivelul organelor medulare;
• infecții cronice, severe;
• deprimarea marcantă a sistemului imunitar cu apariția unor boli imunologice.   [2], [8], [23]