Leucemia mieloidă acută

Leucemia acută mieloidă este o afecțiune neoplazică a sistemului hematopoietic caracterizată prin multiplicarea excesivă la nivelul măduvei osoase a celulelor mieloide imature. Aceasta împiedică realizarea procesului de maturare și diferențiere celulară și poate determina apariția insuficienței medulare. [1], [2]

Epidemiologie

Leucemia mieloidă acută poate fi întâlnită la orice vârstă, dar este mult mai frecventă în rândul persoanelor vârstnice. De asemenea, leucemia mieloidă acută este mult mai frecventă în rândul bărbaților decât în rândul femeilor.

Riscul de apariție a leucemiei mieloide acute este direct proporțional cu vârsta, incidența maximă a acestei afecțiuni înregistrându-se peste vârsta de 65 de ani.

În fiecare an se înregistrează aproximativ 3 cazuri noi de leucemie mieloidă acută, raportat la 100 000 de locuitori. [1], [11], [18]

Cauze și factori de risc

Factorii de risc care intervin în dezvoltarea leucemiei mieloide acute nu sunt cunoscuți pe deplin. În cazul persoanelor diagnosticate cu leucemia mieloidă acută au fost identificați anumiți factori care favorizează dezvoltarea procesului neoplazic. Aceștia sunt:

• factorii genetici - numeroase persoane depistate cu eucemia mieloidă acută încă din copilărie au fost diagnosticate în antecedente cu anumite afecțiuni genetice (precum Trisomia 21, Trisomia X și sindromul Klinefelter, sindromul ataxie-telangiectazie, anemia Fanconi) sau afecțiuni imunologice (de exemplu agammaglobulinemia, sindromul Wiscott-Aldrich etc.);
• factorii fizici - expunerea prelungită la radiații ionizante sau electromagnetice, în mod special în perioada sarcinii;
• factori chimici - există anumite medicamente a căror utilizare prelungită poate determina apariția bolii; aceste medicamente pot fi: Paracetamolul, Fenilbutazona, Cloramfenicolul, medicamentele citostatice; de asemenea, contactul prelungit cu diverse substanțe chimice (precum coloranți, vopsele, benzenul, toluenul, ierbicidele, fungicidele, pesticidele etc.) al persoanele cunoscute cu anemie sau panctopenie poate determina apariția leucemiei mieloide acute;
• fumatul - expunerea prelungită la substanțele chimice care intră în componența fumului de țigară (benzen, hidrocarburi aromatice, amine heterocclice etc.) favorizează apariția leucemiei mieloide acute nu doar la fumătorii activi, ci și la cei pasivi;
• utilizarea prelungită a medicamentelor citostatice pentru tratarea diferitelor tipuri de boli neoplazice (de exemplu administrarea Ciclofosfamidei și Doxorubicinei în cazul bolnavelor cu neoplasm mamar) determină apariția pancitopeniei (anemie, trombocitopenie, leucopenie), boală care favorizează declanșarea procesului neoplazic la acest nivel; există două mari clase de medicamente citostatice care, în urma administrării prelungite, favorizează apariția leucemiei mieloide acute: agenții alchilanți (Ciclofosfamida, Nitrosoureele, Procarbazina, Dacarbazina, Busulfanul etc.) și inhibitorii de topoizomerază II (Etoposid, Teniposid, Mitoxantronă);
• afecțiunile cronice mieloproliferative, precum policitemia vera, trombocitemia esențială, sindromul mielodisplazic sau hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt afecțiuni care favorizează apariția LAM. [4], [8], [15], [17], [20], [22]

Etiopatogeneză

Procesul de dezvoltare a celulelor canceroase la nivel sangvin este un proces stadializat, care implică inhibarea procesului de apărare imunologică prin blocarea mecanismului de acțiune a celulelor natural killer, mai întâi prin apariția unor anomalii la nivelul genelor care intervin în procesul de transcripție (NPM1, RARalfa), iar mai apoi prin apariția unor mutații în structura genelor care intervin în procesul de multiplicare celulară (FLT3, c-kit).

Multiplicarea necontrolată a celulelor canceroase și depozitarea lor la nivelul organelor care intervin în procesul de elaborare a celulelor sangvine (așa-numitele organe hematopoietice) determină scăderea numărului de celule sănătoase la nivel medular (anemie și trombocitopenie) cu prezența unui număr crescut de celule blastice la nivelul circulației periferice.  [1], [2], [26], [27], [28]

Morfopatologie

La examinarea microscopică a frotiului sanguin este pusă în evidență prezența celulelor mieloblaste cu nucei voluminoși, citoplasmă abundentă, cromatină fină, reticulară și un număr crescut de nucleoli. Din cauza caracterelor de imaturitate a celulelor mieloblastice, se poate realiza cu greu diferențierea de celulele limfoblastice.

În funcție de caracterele morfopatologice ale celulelor proliferatoare, Grupul de Lucru Franco-American a elaborat o clasificare a leucemiilor mieloide acute:

• M0: Leucemie acută care nu poate fi diferențiată, diagnosticată doar prin efectuarea examenului imunofenotipic.
• M1: Leucemie acută mieloblastică lipsită de maturizare.
• M2: Leucemie acută mieloidă cu celule supuse procesului de maturizare (aproximativ 10% din populația celulară este reprezentată de mielocite și 20% din monocite); la efectuarea examenului microscopic pot fi identificați corpii Auer.
• M3: Leucemia acută promielocitară (30% din populația celulară este reprezentată de promielocite).
• M4: Leucemia acută mielomonoblastică, reprezentată de blaști și promielocite.
• M5: Leucemia acută reprezentată de prezența celulelor monoctare în proporție de 80%.
• M6: Leucemia acută eritrocitară: aproximativ jumătate din celulele neoplazice prezente la nivel medular sunt eritroblaști; mieloblaștii sunt prezenți în proporție de 30%.
• M7: Leucemia acută megacarioblastică; la efectuarea examinării imunofenotipice pot fi identificați megacarioblaștii. [3], [14], [23]

Semne și simptome

Leucemia mieloidă acută prezintă un debut insidios, cu evoluție rapidă și agravarea precoce a manifestărilor clinice.

În cadrul leucemiei mieloide acute apar semne clinice ale insuficienței medulare:

• anemie, manifestată clinic prin astenie, paloare tegumentară, dispnee apărută la eforturi mici sau chiar la repaus, tahipnee, palpitații, tahicardie, amețeli, cefalee, episoade de lipotimie; într-o perioadă relativ scurtă (aproximativ două sau patru săptămâni) are loc agravarea rapidă a sindromului anemic, ajungându-se la valori foarte scăzute ale hemoglobinei (4-5 g/100 ml);
• sindrom hemoragipar cauzat de trombocitopenia accentuată și tulburările de coagulare; acesta se exteriorizează clinic prin: peteșii, echimoze, purpură, hematoame, epistaxis, gingivoragii, hemoptizii, hemoragii digestive, hematurie, metroragii, hemoragii intracraniene, hempagii retinene etc.;
• sindrom infecțios dovedit clinic prin: febră septică, infecții amigdaliene acute, leziuni cutanate de natură infecțioasă, pneumonie, leziuni ulcerative la nivelul cavității bucale;
• creșterea presiunii intramedulare, dureri osoase și articulare din cauza extinderii procesului neoplazic la nivelul măduvei osoase;
• leziuni cutanate necrotice, ulcerative, infiltrații dermoepidermice de culoare roz-violacee (leziuni tegumentare specifice leucemiei cunoscute sub denumirea clinică de „leucemide”); hipertrofia gingivală;
• hepatomegalia;
• splenomegalia;
• adenopatii;
• prezența febrei chiar și în absența sindromului infecțios;
• semne clinice cauzate de extinderea procesului neoplazic la nivel cerebral: hipertensiune intracraniană, hemoragii intracraniene, cefalee, amețeli, confuzie, pierderi de conștiință etc.
• semne clinice cauzate de sindromul de leucostază (reprezintă obstrucția arterelor care asigură vascularizația cerebrală): hipoxie, comă, deces. [1], [2], [4], [9], [12], [20], [21]

Diagnostic

Diagnosticul de leucemie mieloidă acută este pusă pe seama tabloului clinic prezent și a investigațiilor paraclinice efectuate (examinare microscopică, imunofenotipare, examinări moleculare, medulograma, puncție lombară).

Diagnosticul diferențial al leucemiei mieloide acute trebuie făcut cu:

• leucemia limfoidă acută;
• anemia aplastică;
• sindroame mielodisplazice;
• mononucleoza infecțioasă. [1], [13], [20], [24]

Investigații paraclinice

Hemoleucograma poate indica anemie, trombocitopenie și leucocitoză, cu creșterea numărului de leucocite peste 30 000/mmc. Există și cazuri mai rare de leucemie cu număr normal sau scăzut de leucocite.

Examinarea biochimică a sângelui este utilă pentru aprecierea statusului bolnavului în vederea inițierii tratamentului chimioterapic. Astfel, prin efectuarea acestei examinări putem decela: prelungirea timpului de protrombină, scăderea fibrinogenului, creșterea nivelului lactat-dehidrogenazei, creșterea ureei și a creatininei (în cazul afectării funcției renale), creșterea transaminazelor, a bilirubinei și a fosfatazei alcaline (în cazul extinderii procesului tumoral la nivel hepatic). De asemenea, poate fi identificată creșterea cantității de lizozim atât la nivel sangvin, cât și la nivelul măduvei osoase.

Ionograma evidențiază creșterea nivelului de calciu și scăderea potasiului în organism (hipercalcemie, hipopotasemie), creșterea nivelului de acid uric în sânge (uricemie).

Examenul sumar al urinei poate indica prezența acidului uric și a lizozimului în urină (uricozurie, lizozimurie).

Prin efectuarea frotiului de sânge periferic poate fi observată prezența celulelor blastice, cu nuclei imaturi, un număr crescut de nucleoli giganți, citoplasmă bazofilă și prezența corpilor Auer. De asemenea, pe lângă celulele blastice mai sunt prezente și celulele sangvine mature; lipsesc însă celulele aflate în proces de maturare. Acest fenomen poartă denumirea de hiatus leucemie.

Radiografia de torace poate indica prezența focarului infecțios la nivel pulmonar (plămân hiperleucocitar).

Medulograma este o investigație paraclinică care pune diagnosticul de leucemie mieloidă acută prin examinarea celularității sangvine. Aceasta poate evidenția: scăderea numărului de celule sănătoase la nivelul măduvei osoase și prezența unui număr crescut de celule blastice (în proporție de aproximativ 20%). Din punct de vedere morfologic, există mai multe tipuri de celule blastice:

• mieloblaști: celule de dimensiuni crescute, cu numeroși nucleoli și corpi Auer;
• monoblaști: celule cu număr redus de nucleoli și citoplasmă granulară;
• promielocite: celule voluminoase cu nuclei atipici.

Imunofenotiparea marchează prezența antigenelor specifice fiecărui forme leucemice, fiind utilă în recunoașterea tipului de leucemie mieloidă acută și diferențierea acesteia de leucemia limfoidă acută:

• antigene specifice celulelor mieloide: CD11c, CD13, CD33, CD34, CD117;
• antigene specifice monocitelor: CD11b, CD14;
• antigene eritroctare: antigene de grup sanguin, glicoforina A, spectrina;
• antigene megacariocitare: factorul von Willebrand, CD41, CD42b.
  

Computer tomografia (CT) și rezonanța magnetică nucleară (RMN) sunt indicate în cazul bolnavilor cu leucemie mieloidă acută cu semne clinice neurologice specifice extinderii procesului tumoral cu afectarea cerebrală.

În cazul în care nu este descoperită o leziune cerebrală, în ciuda manifestărilor clinice neurologice, este necesară efectuarea unei puncții lombare cu examinarea lichidului cefalorahidian.

Testele genetice, precum analiza cromozomială în sânge pentru determinarea cariotipului constituțional, pot indica prezența unor translocații sau deleții cromozomiale, deosebit de utile pentru aprecierea prognosticului tumoral. Astfel, mutațiile cromozomiale precum -9/del (9q), -7/del (7q), -5/del (5q) se asociază unui prognostic rezervat, pe când translocațiile cromozomiale care au loc între cromozomii 8 și 21, 15 și 17 sau la nivelul cromozomului 16 (notate t (8;21), t (15;17), t (16;16) ) prezintă un prognostic mai puțin sever.

Hibridizarea fluorescentă în situ (cunoscută sub denumirea de tehnica FISH) sau reacția de polimerizare în lanț (cunoscută sub denumirea de tehnica PCR-Polymerase Chain Reaction) sunt două examinări genetice moleculare care pot identifica prezența aberațiilor cromozomiale de ordin numeric sau care se produc la nivelul structurii cromozomului. Astfel pot fi identificate mutațiile care se produc la nivelul genelor NPM1, FLT3, PML/RARalfa.

Profilul de expresie genică (analiza bioinformatică a secvențelor de acizi nucleici) ajută la elaborarea unei clasificări a leucemiilor mieloide acute prin examinarea a mii de gene.  

De asemenea, este necesară efectuarea unor serii de examinări cardiace în vederea administrării unor medicamente citostatice cu toxicitate cardiacă crescută. Astfel se va efectua o electrocardiogramă (ECG) și o ecocardiografie pentru aprecierea funcționalității cordului. [1], [4], [5], [13], [24]

Tratament

Leucemia mieloidă acută beneficiază de metode terapeutice complexe: tratament de susținere pentru ameliorarea stării generale a bolnavului, tratament de urgență în cazurile mai grave de boală, tratament chimioterapic de remisiune a procesului neoplazic și de prevenire a recidivelor tumorale, transplant de celule stem.

Tratamentul de susținere cuprinde:

• izolarea persoanei bolnave într-un mediu curat, steril, protejând-o astfel de contactul cu anumiți viruși sau anumite bacterii care pot determina apariția unor infecții severe;
• regim alimentar echilibrat, aport lichidian corespunzător; asigurarea alimentației parenterale în cazurile severe de boală;
• măsuri de alcalinizare a urinei prin administrare de bicarbonat de sodiu, citrat de sodiu etc.;
• combaterea hiperuricemiei prin administrarea de Allopurinol sau Rasburicase (denumirea comercială Rasburnat, Elitek, Fasturtec);
• tratarea anemiei și a trombocitopeniei prin transfuzii de masă eritrocitară și trombocitară;
• combaterea sindromului hemoragipar prin administrarea intravenoasă a medicamentelor hemostatice: Adrenostazin, Etamsilat, Fitomenadion, Vitamina C (cu precauție în cazul bolnavilor cu anemie severă);
• prevenirea și combaterea sindromului infecțios prin administrarea unui antibiotic cu spectru larg (Gentamicină, Ciprofloxacină, Levofloxacină, Cefalosporine, Aminoglicozide) în asocierea unui medicament antifungic (Fluconazol, Posaconazol).
  

Tratamentul de urgență constă în:

• în caz de hiperleucocitoză cu semne clinice de leucostază (hipoxie, confuzie, alterarea conștiinței) se indică leucafereza;
• combaterea sindromului de liză tumorală prin administrarea unui volum crescut de lichide, bicarbonat de sodiu, citrat de sodiu;
• identificarea a numeroase celule blastice în sângele recoltat de la periferie necesită administrarea antibioticelor cu spectru larg pentru prevenirea stării septice;
• susținerea funcțiilor cardiace (monitorizarea ECG, monitorizarea pulsului, resuscitare) și respiratorii (oxigenoterapie) în caz de apariție a șocului hemoragic sau a stării septice.

Tratamentul chimioterapic în leucemia mieloidă acută are trei obiective: îndepărtarea în totalitate a celulelor neoplazice, realizarea remisiunii tumorale și prevenirea recidivelor.

Tratamentul chimioterapic curativ se realizează prin combinarea a două tipuri de medicamente citostatice: Antraciclină (Daunorubicină, Idarubicină, Epirubicină) și Citozinarabinozidă intravenos, timp de trei, respectiv șapte zile. După încheierea acestei ședințe chimioterapice, este indicată efectuarea unei mielograme pentru examinarea celularității măduvei osoase.

Tratamentul chimioterapic este prescris în funcție de vârsta, statusul bolnavului și în funcție de factorii de risc pe care acesta îi prezintă. Bolnavii cu vârsta peste 60 de ani, cu stare generală precară, prezintă contraindicație de efectuare a transplantului medular; ei vor fi tratați prin administrarea unor medicamente citostatice cu o putere de acțiune mai redusă. Astfel se va administra inhibitori ai topoizomerazei II (Etoposid, Teniposid, Mitoxantronă), Arabinozidă C, Hidroxicarbamid, Melphalan, Azacitidină, Decitabină etc.

Există câteva principii care trebuie întrunite pentru confirmarea remisiunii tumorale:

• prezența celulelor normale, fără caractere de malignitate la efectuarea melogramei;
• absența celulelor blastice în sângele recoltat de la nivelul vaselor periferice; normalizarea valorilor leucocitelor și a hemoglobinei (hemoglobina este de minim 10 g/dl);
• absența hepatosplenomegaliei și a adenopatiilor.

În cazul în care nu s-a produs remisiunea procesului neoplazic, este indicată efectuarea a două cure de Antraciclină-Citozinarabinozidă, cu o pauză de 21 de zile între ele. La aproximativ 60% dintre bolnavii cu persistență a procesului neoplazic după încheierea primei cure citostatice, se înregistrează remisiunea tumorală după efectuarea celei de-a doua sau a treia cure.

După remisiunea procesului tumoral este necesară administrarea tratamentului chimioterapic de prevenire a recidivelor tumorale. Acesta se realizează prin administrarea ArabinozidăC-Etoposid, Arabinozidăc-Mitoxantronă sau ArabinosidăC- n-Amsacrină în trei sau patru cure, la un interval de 21 de zile.

Imunoterapia este eficientă pentru obținerea remisiunii tumorale, deși nu determină o prelungire a supraviețuirii în cazul leucemiei mieloide acute. Astfel au fost administrați anticorpi monoclonali (Gentuzumab, anticorpi anti-CD33) în asocierea Arabinozidei C.

Transplantul cu celule stem (allogen sau autolog) este indicat persoanelor cu evoluție nefavorabilă a bolii, după înregistrarea remisiunii tumorale. Trebuie precizat că riscul de deces în timpul sau după efectuarea transplantului medular este de aproximativ 20%. De asemenea, riscul de apariție a reacțiilor de sensibilitate (rejet) posttransplant este foarte crescut.

Cu toate mijloacele terapeutice elaborate pentru combaterea procesului neoplazic și de prevenire a recăderilor în boală, apariția recidivelor tumorale este înregistrată la aproximativ 50% dintre bolnavii cu leucemie mieloidă acută. În acest caz se administrează tratamentul chimioterapic în doze mari: Arabinozidă C în asocierea Idarubicinei, Arabinozidă C în asocierea Mitomicinei și a Etoposidului, Arabinozidă C asociată cu Mitoxantronă, Cladribină i Filgastrim. Tratamentul chimioterapic de elecție în cazul recidivelor tumorale este transplantul allogenic cu celule stem și infuziunea de limfocite. [1], [2], [6], [7], [9], [16], [20], [25]
 

Evoluție și prognostic

Netratată, boala prezintă o evoluție rapidă și progresivă. În cazul afectării sistemului nervos, cu declanșarea unei hemoragii, decesul poate surveni în patru sau cinci zile.

Prin administrarea tratamentului corespunzător, șansa de supraviețuirea la 5 ani este mult mai mare (cca. 40%), înregistrându-se remisiunea tumorală într-un procent de aproximativ 70%.

Prognosticul evoluției tumorale în leucemia mieloidă acută depinde foarte mult de:

• numărul de leucocite în momentul de debut al afecțiunii neoplazice (un număr de leucocite peste 50 000/mmc se asociază unui prognostic sever);
• scăderea numărului de trombocite;
• afectarea cerebrală încă de la debutul bolii;
• apariția hipertrofiei gingivale;
• prezența sindromului de coagulare intravasculară diseminată;
• lipsa răspunsului tumoral la administrarea tratamentului chimioterapic;
• bolnavii cu vârsta peste 60 de ani;
• coexistența altor afecțiuni necanceroase (insuficiență hepatică, boală cronică de rinichi, afecțiuni cardiace severe etc.);
• de asemenea, este foarte important de știut dacă leucemia mieloidă acută este afecțiunea canceroasă primară sau dacă este o localizare secundară a procesului tumoral. [1], [2], [10], [19]