Leucemia limfoidă acută

Leucemia limfoidă acută, cunoscută și sub denumirea de leucemia limfocitară acută sau leucemia limfoblastică acută, reprezintă multiplicarea anormală și excesivă a celulelor limfoblastice (celule limfoide tinere) și transformarea lor în celule maligne. Aceasta determină elaborarea unui număr crescut de celule blastice maligne în circulație, care vor înlocui celulele măduvei osoase. În cele din urmă va avea loc infiltrarea cu celule leucemice a sistemului nervos și a organelor localizate la nivelul cavității abdominale.  [1], [2]

Epidemiologie

Leucemia limfoidă acută este cea mai frecventă boală hematologică malignă întâlnită în rândul copiilor, reprezentând 25% din totalul bolilor neoplazice ale copilăriei.
Incidența maximă a leucemiei limfoide acute se află între 3 și 5 ani, dar poate apărea la orice vârstă în copilărie.
Boala este rar întâlnită în rândul adulților, cu o incidență maximă între 15 și 25 de ani, iar mai apoi după împlinirea vârstei de 80 de ani. Sexul masculin este mult mai frecvent afectat. [1], [2], [3], [5], [16]

Cauze și factori de risc

Factorii de risc implicați în dezvoltarea leucemiei limfoide acute nu sunt cunoscuți în totalitate, dar este suspectată implicarea unor elemente precum:

• factorul genetic - riscul de a moșteni boala leucemică, în cazul unei persoane cu rude diagnosticate cu diferite tipuri de leucemii, este foarte redus; totuși au fost înregistrate anumite cazuri cu leucemie acută limfoidă transmisă ereditar;
• afecțiunile genetice, precum sindromul Down, sindromul Bloom, sindromul Li-Fraumeni, neurofibromatoza de tip I, anemia Fanconi, ataxia-telangiectazia, se asociază unui risc crescut de dezvoltare a leucemiei limfoide acute;
• anumite infecții virale precum infecția cu citomegalovirus, infecția cu virusul Epstein-Barr, infecția cu virusurile herpetice, infecția cu virusul Helicobacter pylori, Infecția cu virusul HIV, infecția cu virusul HTLV1 (virusul uman al leucemiei cu celule T tip 1);
• afecțiuni precanceroase implicate în dezvoltarea leucemiei limfoide acute: anemia hemolitică, pneumoniile, sinuzita, prostatita, tulburări preleucemice;
• deprimarea sistemului imunitar este o condiție care poate favoriza dezvoltarea leucemiei limfoide acute; dintre factorii care determină scăderea sistemului imunitar amintim: medicamentele imunosupresoare administrate în cazul bolnavilor cu transplant de organe, sindromul imunodeficienței umane (SIDA);
• expunere prelungită la radiații - realizarea, în mod frecvent, a unor investigații paraclinice care utilizează raze X (radiografii dentare, computer tomografii etc) poate determina apariția leucemiei limfoide acute; bolnavii expuși timp îndelungat la radiațiile ionizante, utilizate în cadrul radioterapiei pentru diferite tipuri de boli neoplazice, prezintă riscul de îmbolnăvire cu leucemie limfoidă acută; de asemenea, un număr crescut de cazuri de leucemie limfoidă acută au fost înregistrate în rândul populației din regiunile în care au avut loc accidentele nucleare;
• chimioterapia administrată pentru tratarea altor forme de boli neoplazice se asociază riscului crescut de dezvoltare a leucemiei limfoide acute; medicamentele citostatice care fac parte din clasa agenților alchilanți (Ciclofosfamida, Clorambucilul, Busulfanul, Procarbazina, Dacarbazina etc.) și a inhibitorilor de topoizomerază (Irinotecan, Topotecan), administrate în cadrul ședințelor de chimioterapie, prezintă risc de dezvoltare a leucemiei acute (leucemia mieloidă sau limfoidă acută);
• fumatul - substanțele chimice care intră în componența fumului de țigară pot favoriza apariția procesului neoplazic la nivel hematologic; numeroase cazuri de leucemie limfoidă acută au fost înregistrate în rândul copiilor ai căror părinți sunt fumători; fumatul pasiv este considerat de către mulți cercetători ca fiind mult mai dăunător față de cel activ;
• alcoolul consumat pe perioada sarcinii poate favoriza apariția leucemiei limfoide acute;
• rasa - leucemia limfoidă acută este mult mai frecventă în rândul copiiilor din rasa albă;
• genul - leucemia limfoidă acută este mult mai frecvent întâlnită în rândul persoanelor de sex masculin. [3], [6], [15], [24], [25]

Morfopatologie

În funcție de forma și aspectul microscopic al celulelor limfoblastice cuprinse în procesul de proliferare malignă, pot fi descrise trei forme de leucemie liomfoidă acută:

• leucemia limfoidă acută tip 1, caracterizată prin prezența unor celule limfoblastice de dimensiuni reduse, monomorfe (toate celulele limfoide având aceeași formă); această formă de leucemie este mai frecvent întâlnită în rândul copiiilor;
• leucemia limfoidă acută tip 2, caracterizată prin prezența unor celule limfoblastice de dimensiuni mari, polimorfe (fiecare celulă limfoblastică având formă diferită); această formă leucemică este mai frecventă în rândul adulților;
• leucemia limfoidă acută tip 3 este o formă rară de leucemie, care reprezintă aproximativ 1% din totalul bolilor leucemice întâlnite în rândul persoanelor adulte și este caracterizată prin prezența unor celule tip Burkitt de dimensiuni mari, omogene. [1], [4], [9]

Semne și simptome

Debutul leucemiei limfoide acute se realizează prin instalarea tabloului clinic de insuficiență medulară:

• sindrom infecțios caracterizat prin febră, transpirații, infecții ale căilor respiratorii superioare (IACRS), infecții gingivale, apariția unor leziuni ulcerative la nivel faringian sau a unor leziuni infecțioase la nivel tegumentar, infecții urinare sau renale;
• sindrom anemic care se manifestă clinic prin paloare tegumentară și mucoasă, dispnee cu ortopnee, amețeli, fatigabilitate, astenie, episoade de lipotimie, tahicardie, palpitații, determinarea unor sufluri sistolice în focarele cardiace la ausculație;
• sindrom hemoragipar caracterizat prin apariția unor hemoragii la nivelul tegumentelor (echimoză, hematoame, peteșii purpură) și a mucoaselor (epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii digestive) sau a unor hemoragii intracraniene (hemoragii retiniene, ceebrale etc.).

De asemenea, pe parcursul evoluției procesului tumoral pot apărea:

• dureri osoase, dureri articulare;
• hepatomegalie, splenomegalie;
• adenopatii cervicale, axilare, mediastinale;
• paralizia nervului facial;
• sindrom meningeal, rezultat în urma afectării sistemului nervos central, caracterizat prin febră, cefalee, redoare de ceafă, fotofobie, vărsături, constipație, convulsii;
• leziuni ulcerative sau necrozante la nivelul mucoasei bucale;
• apariția unor leziuni de culoare albastră-violacee la nivelul straturilor superficiale ale pielii (leucemide);
• hipertrofia mucoasei gingivale;
• dureri gingivale;
• orhită leucemică;
• tumefacția glandelor salivare;
• tumefacția glandelor lacrimale;
• extinderea procesului neoplazic cu localizare la nivelul testiculelor, ovarelor, la nivel renal, pulmonar sau la nivelul glandelor mamare. [1], [2], [4], [7], [14], [25]

Diagnostic

Diagnosticul de leucemie limfoidă acută este pus de către medicul de specialitate (oncolog sau hematolog) pe baza tabloului clinic amintit (sindrom anemic, infecțios și hemoragipar) și a investigațiilor paraclinice (examinarea frotiului sanguin, imunofenotipare, teste moleculare și genetice, puncție medulară și examinarea măduvei osoase-prezența a minimum 20% limfoblaști la nivel medular).

Diagnosticul diferențial al leucemiei limfoide acute trebuie făcut cu:

• leucemia mieloidă acută;
• limfomul Hodgkin și non-Hodgkin;
• anemia aplastică;
• mononucleoza infecțioasă. [1], [2], [8], [25]

Investigații paraclinice

• Hemoleucograma poate indica prezența anemiei, a trombocitopeniei și a leucocitozei.
  
• Examenul medular, realizat după efectuarea biopsiei medulare, prezintă măduva osoasă alcătuită dintr-un număr crescut de celule, din care 20% reprezintă celulele limfoide tinere (sau celulele limfoblastice).
  
• Imunofenotiparea poate pune în evidență prezența markerilor tumorali specifici limfocitului B (CD10, CD19, CD20), limfocitului T (CD3, CD7), markeri tumorali specifici celulelor stem (CD34) și markeri tumorali specifici celulelor limfoide nediferențiate (TdT, HLA-DR).
  
• Computer tomografia (CT) cerebrală poate indica apariția metastazelor cerebrale.
  
• După reducerea numărului de leucocite (care se poate realiza prin leucafereză sau prin chimioterapie), este indicată efectuarea unei puncții lombare pentru examinarea lichidului cefalorahidian (LCR). Aceasta se poate realiza doar după scăderea numărului de leucocite pentru a împiedica însămânțarea leucemică. La examinarea LCR poate fi identificată extinderea procesului neoplazic cu afectarea sistemului nervos.
  
• Leucafereza este un procedeu medical prin care se realizează trecerea sângelui unei persoane printr-un aparat specializat care reține un anumit număr de leucocite în scop terapeutic, de reducere a numărului de leucocite, sau în scop imagistic, pentru efectuarea unor investigații.
  
• Tehnica Fish (sau hibridizarea fluorescentă în situ) și tehnica RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction) sunt două examinări moleculare care permit identificarea cromozomului Philadelphia și a genei de fuziune BCR-ABL, anomalii genetice care marchează prezența leucemiei limfoide acute.
• Analiza genetică poate indica prezența mutațiilor cromozomiale în majoritatea cazurilor de boală: translocația t (9; 22) sau prezența cromozomului Philadelphia, care se asociază unui prognostic rezervat, translocația t (8; 14) care este specifică leucemiei limfoide acute cu celule Burkitt, translocația t (10; 14), translocația t (4; 11) specifică recidivelor tumorale, translocația t (11; 19) specifică leucemiei limfoide acute cu limfocite T, care se asociază unui prognostic mai bun. De asemenea, pot fi identificate mutații ale structurii cromozomiale și anomalii cromozomiale numerice precum hiperploidie sau hipoploidie.  
• Efectuarea testelor hepatice (determinarea transaminazelor, a bilirubinei totale și directe, a fosfatazei alcaline) și a testelor renale (determinarea ureei și a creatininei) este utilă pentru identificarea diseminărilor la nivel hepatic sau renal.
• În cazul prezenței sindromului infecțios, realizarea unei hemoculturi este deosebit de utilă pentru identificarea germenului implicat și pentru administrarea tratamentului antibiotic adecvat.
• Este indicată efectuarea testelor de coagulare (fibrinogenul, produșii de degradare a fibrinei, timpul de tromboplastină parțială activat-aPTT, timpul de protrombină) pentru examinarea funcției de coagulare a sângelui.
• Radiografia toracică sau computer tomografia de torace pot identifica extinderea procesului neoplazic cu infiltrarea leucemică a diferitelor organe abdominale.          
• De asemenea, este necesară examinarea funcției cardiace (prin efectuarea unei electrocardiograme, ecocardiografie) înaintea inițierii tratamentului chimioterapic deoarece multe dintre medicamentele citostatice administrate în cadrul leucemiei limfoide acute prezintă cardiotoxicitate și pot produce deprimarea severă a funcției cardiace la bolnavii cardiaci. [1], [2], [8], [14], [25]

Tratament

În cadrul leucemiei limfoide acute tratamentul este administrat în funcție de prezența sau absența cromozomului Philadelphia și în funcție de vârsta pacientului în cauză.

Tratamentul chimioterapic are drept obiectiv distrugerea celulelor leucemice și obținerea unei remisiuni tumorale complete la nivel hematologic.

Pot fi descrise patru etape ale tratamentului chimioterapic în leucemia limfoidă acută:

• tratament chimioterapic de inducere a remisiunii tumorale
• tratament chimioterapic de prevenire a diseminărilor cerebrale
• tratament chimioterapic de întreținere sau de consolidare a remisiunii tumorale
• tratamentul chimioterapic administrat în caz de recidivă tumorală.

Tratamentul de inducție a remisiunii tumorale în cazul bolnavilor cu cromozom Philadelphia pozitiv se realizează prin administrarea Doxorubicinei în asocierea Vincristinei, Prednison sau Prednisolon pe cale orală, Ciclofosfamidă, Asparaginază, Citozinarabinozidă, Etoposid, Metotrexat, Dexametazonă.
Tratamentul de prevenire a recidivei tumorale se realizează prin administrarea de Ciclofosfamidă, Citozinarabinozidă, Metotrexat, pentru o perioadă de șase luni.

Tratamentul chimioterapic de prevenire a diseminărilor cerebrale și a inflamaței meningiene care poate apărea pe parcursul evoluției tumorale, poate fi realizat prin administrarea intratecală de Prednisolon sau Citozinarabinozidă în asociere cu Metotrexat.
După înregistrarea remisiunii tumorale timp de doi sau trei ani este necesară administrarea unui tratament chimioterapic de întreținere. Aceasta se realizează prin administrare de Metotrexat (o dată pe săptămână), Mercaptopurină (în fiecare zi), Vincristină și Prednison (o dată pe lună).
În cazul bolnavilor diagnosticați cu leucemie limfoidă acută cu cromozom Philadelphia pozitiv, pe lângă schema terapeutică amintită la tratamentul de întreținere, se mai administrează inhibitori de tirozinkinază (Dasatinib, Imatinib, Nilotinib), urmând ca acești bolnavi să fie supuși transplantului cu celule stem.

În cazul bolnavilor dagnosticați cu leucemie limfoidă acută cu prezența antigenului CD20, pe lângă medicamentele citostatice de întreținere amintite anterior, se administrează anticorpul monoclonal anti-CD20 (Rituximab).

În caz de rezistență la tratamentul chimioterapic menționat anterior sau în cazul recidivelor tumorale se poate administra schema Hiper-CVAD (Citozinarabinozidă/Metotrexat în asociere cu Idarubicină sau Mitoxantronă, Prednison sau Prednisolon, 6-Mercaptopurină) și inhibitori de tirozinkinază (Ponatinib). După remisiunea tumorală se poate realiza transplantul cu celule stem, șansa de vindecare a acestor bolnavi fiind de 50%. [10], [11], [12], [13], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [27]

Evoluție și prognostic

Netratată, leucemia limfoidă acută evoluează spre deces, care poate apărea într-o perioadă cuprinsă între una și trei luni de la diagnosticare. Cauzele principale care duc la deces sunt complicațiile infecțioase și hemoragiile care apar pe parcursul evoluției bolii.
Este bine de știut faptul că doar  40% dintre persoanele adulte (care au de la 14 ani în sus) diagnosticate cu leucemie limfoidă acută sunt vindecate prin mijloacele de tratament accesibile în prezent.

Prognosticul bolii depinde foarte mult de:

• vârsta persoanei bolnave (vârsta sub 30 de ani se asociază unui prognostic favorabil);
• numărul de leucocite (leucocitele peste 30 000/mmcub prezintă un prognostic sumbru);
• timpul în care s-a obținut remisiunea totală a procesului tumoral (pacienții cu remisiune tumorală obținută în primele patru săptămâni de tratament prezintă șanse mari de supraviețuire);
• prezența sau absența mutațiilor genetice: mutațiile genetice t (9;22) și t (4;11) se asociază unui pronostic nefavorabil;
• prezența afectării cerebrale (care se asociază unui prognostic rezervat);
• rezultatul testelor de imunofenotipizare (identificarea markerilor de limfocit B sau T se asociază unui pronostic nefavorabil);
• alte afecțiuni coexistente (boli cardiace care ar putea împiedica administrarea unor medicamente citostatice specifice leucemiei limfoide acute, din cauza toxicității cardiace). [2], [17], [25], [26]