Carcinoidul intestinal

Tumorile neuroendocrine sau carcinoide ale intestinului subțire provin din celulele epiteliale producătoare de serotonină din intestinul subțire, denumite celule enterocromatofine.

Termenul enterocromatofin descrie celulele care se colorează cu cromat de potasiu, caracteristică a celulelor care conțin serotonină.

Tumorile neuroendocrine intestinale sunt rotunde, bine circumscrise și se formează în submucoasa peretelui intestinal. Celulele enterocromatofine preiau argintul din circulație și mai sunt denumite argentafine.

Aceste tumori sunt formate din celule bine diferențiate cu o evoluție indolentă, deși comportamentul lor biologic este variabil. Captează precursorii aminici și au activitate de decarboxilare, fiind capabile să elaboreze diferiți factori umorali, responsabili de simptomele experimentate de către pacienți. (1)
 
Diagnosticul de carcinoid intestinal se pune pe examenul histologic și colorația imunohistochimica pentru markerii neuroendocrini. Folosirea termenului de carcinoid a fost descurajată de-a lungul timpului, iar aceste tumori sunt mai bine descrise ca fiind neuroendocrine.

OMS face următoarea clasificare: tumori bine diferențiate (noninvazive, cu comportament benign și potențial malign incert), carcinom neuroendocrin bine diferențiat (invaziv la nivelul mușchiului neted intestinal sau cu metastaze) și tumori slab diferențiate.
 
Tumorile carcinoide sunt cele mai comune tumori ale intestinului subțire, numărând 40% dintre neoplaziile intestinului. Sunt de asemenea și cele mai frecvente tumori neuroendocrine intestinale. Cea mai întâlnită localizare este ileală, la 60 de cm față de valva ileocecală. Vârsta medie a descoperirii tumorilor este de 55-60 de ani. (2), (1)
 
Deoarece aceste tumori variază mult în dimensiuni, localizare și simptome, tratamentul trebuie individualizat în fiecare caz. Intervenția chirurgicală cu înlăturarea completă a țesutului tumoral este prima intenție și cel mai bun tratament, când este posibilă.

Dacă tumora este diagnosticată timpuriu, intervenția chirurgicală poate duce la vindecarea completă și permanentă. Totuși, chiar și când nu poate fi excizat tot țesutul tumoral, chirurgia poate fi necesară pentru ameliorarea obstrucției intestinale sau controlarea sângerării.

Când este prezent sindromul carcinoid, înlăturarea sau distrugerea unei porțiuni mari din tumoră pot diminua eficient cantitatea de hormoni produsă, care inundă circulația. Crioablația sau ablația prin radiofrecvență distrug metastazele hepatice când excizia chirurgicală nu este posibilă. Deși carcinoidul intestinal este o boală rară, există numeroase tratamente eficiente, chiar dacă alegerea și aplicarea lor pot reprezenta proceduri complexe. (3), (7)
 

Mecanism fiziopatologic

Tumorile carcinoide apar din celulele cromatofine. Aceste celule se regăsesc în glanda pituitară, tiroidă, plămâni, pancreas și tract digestiv, având rol endocrin, prin secreția de polipeptide. Tumorile care histologic apar a fi carcinoid mai pot produce: insulină, gastrină, calcitonină, peptid intestinal vasoactiv, neurotensină, catecolamine și corticotropină.
 
Carcinoidul este clasificat în funcție de originea față de intestinul embrionar și poate fi superior (bronșii, stomac, pancreas, duoden), mijlociu (de la ligamentul Treitz, până la colonul transvers) și inferior (colonul transvers, descendent, rect). Mai poate fi împărțit și în secretor sau nonsecretor. Caracteristic, tumorile derivate din intestinul mijlociu secretă serotonină, iar pacienții au o excreție crescută urinară de 5-hidroxiindoleacetic acid (5-HIAA).

Pacienții ale căror tumori carcinoide derivă din prima parte a intestinului embrionar au o activitate scăzută a L-amino acid decarboxilazei, care transformă 5-hidroxitriptofanul (5-HTP) în serotonină. Tumorile derivate din intestinul mijlociu pot secreta 5-HTP și serotonină. (2)
 
Termenul de sindrom carcinoid descrie manifestările hormonale ale tumorilor carcinoide: flushing, diaree, bronhoconstricție și boală cardiacă. Cei mai mulți pacienți nu dezvoltă acest sindrom. Frecvența manifestărilor hormonale crește pentru tumorile intestinului mijlociu și diferă în funcție de localizare.

Nu toate tumorile funcționale produc aceeași cantitate și varietate de hormoni, necunoscându-se deocamdată care substanțe provoacă simptomele sindromului carcinoid. Totuși, majoritatea secretă serotonină, bradikinină și cromogranină-A. (4)
 
Dintre pacienții cu carcinoid al intestinului mic și colonului proximal, 50% prezintă simptomatologia sindromului. Sindromul carcinoid apare mai rar în carcinoidul bronșic și foarte rar în cel apendiceal. Nu apare sindromul carcinoid în carcinoidul rectal, chiar dacă a metastazat.

Dezvoltarea sindromului carcinoid depinde și de masa tumorală și de prezența metastazelor. Pacienții cu acest sindrom au întotdeauna metastaze hepatice. Recunoașterea precoce a simptomelor nonhormonale scade riscul metastazelor.

Carcinoidul rectal este asimptomatic în absența bolii avansate. Pacienții cu tumori ale intestinului mijlociu au simptome pentru perioade lungi de timp (2-5 ani) înainte de un diagnostic specific. Cele mai comune simptome sunt: durerea abdominală, obstrucția intermitentă și prezența unei mase abdominale, fiecare manifestându-se la peste 50% dintre persoanele afectate. (5), (6)
 

Semne și simptome

Cea mai comună localizare a carcinoidului este intestinul subțire. Tumorile de orice tip la nivelul intestinului subțire sunt rare și cuprind 1% dintre toate cancerele digestive. Dimensiunea lor la diagnostic este foarte importantă, deoarece riscul de a avea deja metastaze crește direct proporțional cu dimensiunea. Dacă tumora depășește 2 cm, riscul de metastaze este de 50%.

Frecvența tumorilor carcinoide, în funcție de importanța lor clinică și localizare, se prezintă astfel:

• 30% vizează intestinul subțire, 5% - apendicele, 14% - rectul, 28% - bronșiile, 5% - colonul, 4% - stomacul, 1% - pancreasul, 1% - ficatul, 8% - altele.

Până la 25% dintre tumorile carcinoide digestive sunt asociate cu o altă tumoră non-carcinoidă, precum: cancerul clasic colonic, pulmonar, mamar și de prostată. Dintre toate carcinoidele, cel apendiceal este cel mai benign, urmat de cel rectal.
 
Simptomele pot apare secundar tumorilor primare, sechelelor bolii metastazice sau din cauza sindromului carcinoid.

• Obstrucția intestinală parțială poate fi rezultatul unei reacții desmoplazice intense, caracteristice tumorilor carcinoide.
• Ulcerațiile mucoasei care acoperă tumorile pot determină hemoragii digestive inferioare.
• Ischemia intestinală sau infarctul pot apărea secundar angiopatiei mezenterice.

Simptomele constituționale sunt comune și cuprind: anorexia, scăderea în greutate și fatigabilitatea. Sunt asociate metastazelor hepatice sau galnglionare regionale.

Metastazele carcinoidului intestinal pot fi dificil de diagnosticat timpuriu în evoluția sa. Boala este, în general, prezentă cu mai mult de 8 ani înainte de diagnostic. (5)
 
Simptomatologia metastazelor carcinoidului cuprinde:

• intestinul iritabil, flushing idiopatic, hepatomegalie, diaree;
• boală valvulară cardiacă dreaptă și astm bronșic;
• malabsorbție și pelagră, ocazional prezente și cauzate de conversia excesivă a triptofanului în serotonină;
• flushing-ul cutanat apare la 80% dintre pacienți, fiind adesea primul semn; cuprinde fața și gâtul și este declanșat de alimente, efort, alcool;
• diareea afectează 80% dintre pacienți, este episodică și apare după masă;
• criza carcinoidă abdominală este rară și acută, caracterizată de crampe abdominale severe, fără o obstrucție mecanică, fiind determinată de peptidele vasoactive secretate;
• boala cardiacă valvulară dreaptă se dezvoltă după mulți ani de evoluție și se manifestă la jumătate dintre pacienți, fiind indusă de serotonină și caracterizată de fibroza ireversibilă a endocardului aparatului valvular tricuspidian și pulmonar;
• astmul bronșic apare la 25% dintre pacienți, pe fondul bronhoconstricției atribuite serotoninei, bradikininei sau substanței P elaborate de carcinoid. (4), (6)

Carcinoidul gastric este de trei tipuri:

• carcinoidul asociat cu anemia pernicioasă și alte condiții care determină degenerarea mucoasei stomacului cu pierderea secreției de acid gastric; este multiplu, de dimensiuni mici, chiar microscopice, și se extinde infrecvent, rar și este fatal; uneori, poate dispărea după înlăturarea porțiunii gastrice secretante de gastrină.
• carcinoidul ca parte a sindromului MEN este lent, evolutiv și cu potențial malign mic; este asociat și cu alte tumori ale glandelor endocrine;
• carcinoidul sporadic apare ca tumoră unică gastrică, mai rar multiplă, fără o predispoziție specială; poate crește rapid și, ocazional, sângerează; în proporție de 50%, se comportă malign. (5)

 

Diagnostic

Pacienții cu sindrom carcinoid au valorile urinare ale 5-HIAA mult crescute, din cauza modificării metabolismului triptofanului de la proteine și acid nicotinic, la serotonină. O valoare urinară crescută de 5 ori a 5-HIAA, în 24 de ore, este diagnostică. În cazuri mai rare de tumori ale stomacului, este crescut 5-HTP.

Ecografia are utilitate limitată, mai ales în tumorile sub 1 cm. Este folosită în detectarea tumorilor gastrice, duodenale și pancreatice.

CT-ul noncontrast este studiul imagistic de elecție pentru tumorile carcinoide, deoarece metastazele carcinoidului sunt foarte vascularizate și tind să devină isodense în prezența contrastului. Studiul poate detecta și afectarea mezenterică tumorală la 50% dintre pacienții cu metastaze.

RMN-ul este folosit tot mai mult în investigarea abdominală de elecție.

Scanarea cu radionuclizi injectați în sânge folosește octreotidul, un analog al somatostatinei, marcat radioactiv. Tumorile carcinoide au adesea receptori pentru somatostatina pe suprafață. Octreotidul radiomarcat se leagă de celulele tumorale și permite vizualizarea radiografică a tumorii. Acest test este util mai ales când alte modalități de rutină au eșuat în localizarea tumorii. Un test octreoscan pozitiv susține un răspuns favorabil la tratament. (3)
 

Tratament

Rezecția chirurgicală este terapia standard. În carcinoidul apendiceal mai mic de 1,5 cm și limitat la mucoasă se practică apendicectomia, cu o vindecare de 100%. Tumorile mai mari, la baza apendicelui sau cu limfadenopatie mezenterică sunt potențial maligne și necesită hemicolectomie dreaptă.

În carcinoidul intestinului subțire dimensiunea macroscopică indică potențialul malign. Pentru tumorile sub 1 cm, este adecvată rezecția locală, iar pentru cele peste 1,5 cm, cu risc de recurență, este necesară rezecția segmentară.

În carcinoidul rectal, dimensiunea tumorii este esențială pentru rezecție. Tumorile sub 1 cm necesită doar excizie sau fulgurație, cu vindecare de 100%. Tumorile peste 2 cm sunt considerate maligne și sunt tratate precum un adenocarcinom rectal, cu rezecție extinsă. Toți pacienții necesită supraveghere medicală. (6), (8)

Carcinoidul metastazic intestinal beneficiază de intervenția chirurgicală ca formă de paliație, indiferent de caracterul secretor al tumorii. Tumorile primare trebuie rezecate pentru a preveni obstrucția intestinală. Metastazele hepatice sunt rezecate, cauterizate sau tratate prin ablație cu injectare de alcool, cu ameliorare simptomatică dramatică. Ligatura sau embolizarea arterei hepatice pot determină necroza tumorală semnificativă și se practică în tumorile inoperabile sau în metastazele hepatice asimptomatice, cu reducere a tumorilor în proporție de 60%. (6)
 
Terapia medicală este doar pentru ameliorarea simptomelor. Chimioterapia are o eficacitate care rar depășește 30%. Se folosesc 5-fluorouracilul și streptozocinul, cu rezultate care se mențin doar un an. Radioterapia este de asemenea doar paliativă, mai ales în metastazele osoase dureroase.
 

Prognostic și evoluție

Supraviețuirea depinde de localizare și de dimensiunea tumorii. Pacienții cu metastaze provenite din tumorile intestinului mijlociu au o durată de viață mai lungă. Supraviețuirea la 5 ani de la diagnosticul metastazelor este de 70%. Nicio terapie nu s-a dovedit a prelungi supraviețuirea pentru acești pacienți, fiind doar paliativă. (8)