Cancerul hepatic: Hepatoblastomul

Hepatoblastomul este cel mai frecvent cancer hepatic la copii. Afecteaza de obicei copiii sub 3 ani, cu varsta medie de diagnostic de 1 an.

Este rar diagnosticat in adolescenta si extrem de rar la adulti. Copiii mari si adultii tind sa aiba un prognostic negativ.

Pacientii cu hepatoblastom sunt asimptomatici la diagnostic. Boala este avansata la diagnosticare la 40% dintre pacienti, iar 20% au deja metastaze pulmonare. Copiii in stadiu tardiv prezinta anorexie si osteopenie severa. Alte semne si simptome sunt:

• icterul
• durerea abdominala
• scaderea in greutate
• anemie
• febra.

Istoricul familial de polipoza intestinala sau adenocarcinom creste riscul de a dezvolta hepatoblastom si incadreaza membrii familiei in sindromul de polipoza adenomatoasa familiala.

Diagnosticul neoplasmului inainte de instalarea simptomatologiei clinice este important. Copiii cu istoric de hepatita cronica B si afectare hepatica severa necesita monitorizare la fiecare 6-12 luni impreuna cu masurarea nivelului seric de alfa-fetaoproteina-marker tumoral.
La acesti pacienti alfa-fetaoproteina trebuie masurata la fiecare 3 luni pana cand copilul ajunge la minimum 4 ani varsta. Orice copil cu ciroza hepatica de etiologie diversa necesita monitorizare periodica a nivelului de alfa-proteina si ultrasonografie datorita riscului crescut de a dezvolta o conditie hepatica maligna.

Tratamentul hepatoblastomului depinde de anumiti factori:

• varsta copilului
• starea de sanatate generala
• toleranta la anumite mediacamente.

Terapia consta in rezectia unei parti cat mai mari din tumora, mentinand functia hepatica la nivel adecvat. Dupa rezectie ficatul se va regenera si va inlocui portiunea eliminata.
Alte forme de tratament includ:

• chimioterapia
• transplantul hepatic
• antibioterapia.

Prognosticul pe termen lung depinde de:

• extinderea locala a tumorii
• metastazarea, marimea si localizarea tumorii
• raspunsul la terapie
• varsta pacientului.

Patogenie si cauze

Hepatoblastomul este originar din celulele hepatice imature si prezinta caracteristici morfologice care mimeaza dezvoltarea normala a ficatului. Sunt de obicei unifocale si afecteaza lobul hepatic drept mai frecvent decat cel stang. Diseminarea microvasculara depaseste capsula aparenta a tumorii.

Se clasifica in tumori epiteliale si mixte epitelial/mezenchimal. Tumora este o masa de tesut acoperita de o pseudocapsula. Ciroza nu se asociaza cu acest tip tumoral. Metastazele afecteaza plamanii si circulatia porta, metastazele osoase sunt foarte rare.

Boala se asociaza cu sindromul Beckwith-Wiedemann si hemihipertrofia prin mutatia cromozomului 11.
Pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala dezvolta frecvent hepatoblastoame.
Cercetarile recente dovedesc ca tumora deriva din celulele stem pluripotente. Ipotezele sugerate considera aparitia hepatiblastomului ca o eroare a hepatogenezei.

Cauze si factori de risc

Cauza exacta a hepatoblastomului este necunoscuta. La baza dezvolatrii sale sta proliferarea si diferentierea celulara necontrolata cu abolirea apoptozei.

Factorii de risc care se asociaza cu hepatoblastomul cuprind:

• asocierea cu hemihipertrofia si sindromul Beckwith-Wiedemann, sugereaza evenimente gestationale oncogenice
• persoanele cu rinichi displazic si diverticul Meckel au o incidenta crescuta a acestei tumori
• asocierea cu polipoza adenomatoasa familiala si adenocarcinomul
• frecvent tumora se dezvolta la copiii nascuti cu greutate mica la nastere sau prematuri
• infectarea cu virusul hepatitic B creste riscul de declansare a evenimentelor neoplastice
• s-a raportat asocierea cu consumul de contraceptive orale a mamei, de alcool si expunerea gestationala la gonadotropine
• copiii cu neurofibromatoza tip I, sindromul Li-Fraumeni, trisomia 18 si boala de stocare a glicogenului, tirozemia, galactozemia si deficienta de alfa-1 antitripsina.

Diagnostic

Studii de laborator

• hemoleucograma, anemia normocroma si trombocitopenia sunt frecvent prezente
• transaminazele sunt moderat crescute la 15% din pacienti.

Alfa-fetoproteina este o proteina sintetizata de celulele fetale hepatice, sacul amniotic si tractul digestiv. Se gaseste in concentratii mari in serul fetal si la copiii cu hepatoblastom, carcinom hepatocelular, tumorile germinale si teratocarcinomul. Abilitatea tumorii de secreta alfa-fetoproteina sugereaza caracterul sau fetal. Tumorile embrionale produc mai putina proteina decat cele fetale.
Nivelul de alfa-fetoproteina in hepatoblastom este crescut la 97% din pacienti pana la 100.000-300.000 mcg/mL. Durata de viata a proteinei este de 4-9 zile iar nivelul seric scade dupa rezectie tumorala. Alte cauze ale cresterii alfa-fetoproteinei sunt ciroza, bolile intestinale inflamatorii, hepatita virala si tumorile aminiotice.
Desi nivelul de alfa-fetoproteina nu este specific pentru hepatoblastom este un marker excelent pentru a monitoriza raspunsul la terapie, a progresiei tumorale si in detectia recurentei.
Interpretarea rezultatelor poate fi dificila deoarece hepatoblastomul tinde sa apara in primii doi ani de viata, iar nivelul de lafa-fetoproteina atunci este inca crescut, mai ales la prematuri.

Studii imagistice

Radiografia abdominala arata prezenta unei mase in hipocondrul drept. Calcificarile sunt observate in 6% din masele tumorale.

Ultrasonografia abdominala permite masurarea diametrului tumoral si carateristicile anatomice utile in planificarea chirurgicala. Masa tumorala apare de obicei hiperechogena si cu vascularizatie bogata. Ecocardiografia este necesara pentru a evalua posibiliattea administrarii de doxorubicina-cardiotoxica.

Computer tomografia abdominala cu contrast poate evidentia implicarea altor organe, ganglionii limfatici regionali cel mai frecvent. Scanarea toracica este utila pentru detecterea metastazelor pulmonare.

Scanarea osoasa cu radionuclid este recomandata pentru evaluarea metastazelor osoase la un pacient simptomatic. Un examen audiologic este indicat inainte de terapia cu cisplatin.

Diagnostic diferential

Se face cu alte tumori hepatice prin examenul anatomopatologic:

• carcinomul hepatocelular
• sarcomul
• angiosarcomul
• fibrosarcomul
• leiomiosarcomul
• tumori rabdoide
• hemangiomul
• hamartomul.

Semne si simptome

Pacientii sunt asimptomatici la diagnosticare. Boala avansata este descoperita la 40% dintre acestia. Majoritatea pacientilor se prezinta cu masa tumorala palpabila. Lobul drept este cel mai frecvent afectat, localizarea multicentrica apare in 20% din cazuri.

Cele mai frecvente simptome si semne sunt:

• masa tumorala hepatica sau abdomen destins
• scadere in greutate, anorexie
• durere abdominala, varsaturi, icter, febra
• prurit tegumentar, anemie, durere in spate datorita compresiei tumorale.

Aproximativ 10% prezinta hemihipertrofie. Hepatoblastomul este asociat cu precocitate izosexuala. Se observa penis si testicule marite de volum, precum si par pubian la pacientii cu tumora care secreta subunitatea b a hormonului gonadotrofinic corionic uman.

Caracteristici ale sindromului Beckwith-Wiedemann cum ar fi hipoplazia hemifaciala si edentatii in forma de taietura pe lobul urechii. Acesti pacienti necesita o monitorizare a nivelului alfa-fetoproteinei si ultrasonografie la fiecare 3 ani datorita riscului crescut de a dezvolta si tumora Wilms.

Osteopenia severa este pezenta la majoritatea pacientilor si regreseaza odata cu rezectia tumorala. Simptomele asociate cu osteopenia sunt rare, exceptie facand fractura patologica, care este descoperita incidental la examenul de rutina imagistic de evaluare.

Rar, la pacientii la care tumora s-a rupt se declanseaza simptomatologia abdomenului acut. Pacientii cu anemie severa au drept cauza hemoragia prin ruptura tumorala.

Pacientii care supravietuiesc hepatoblastomului necesita supraveghere constanta pentru a evidentia precoce instalarea unei polipoze intestinale sau adenocarcinomului, tumori asociate cu hepatoblastomul.

Copiii care s-au infectat cu virusul hepatic B si prezinta hepatita cronica ar trebui monitorizati la fiecare 3-6 luni prin masurarea alfa-fetoproteinei serice si efectuarea de ecografie abdominala. Multi copii cu hepatita cronica B sunt imunotoleranti si nu dezvolta simptomatologie tumorala.

Alte sindroame si malformatii asociate cuprind:

• persistenta ductului arterial, tetralogia lui Fallot, atrezie biliara extrahepatica
• rinichi displazic, rinichi in potcoava, displazia lobilor urechilor
• sindromul Goldenhar, sindromul Prader-Willi, diverticul Meckel.

Metastazele prezente la momentul diagnosticului sunt in procent de 10-20. Plamanii sunt localizarea cea mai frecventa. Alte localizari sunt cerebrale, osoase, rare si apar de obicei la recaderi.

Tratament

Terapia chirurgicala
Doar rezectia completa a tumorii determina vindecarea si supravietuirea de lunga durata. Hepatoblastomul poate fi rezecat complet la o treime din pacienti, cei care se afla in stadiul I sau II. La 60% din bolnavi tumora este localizata dar nerezecabila. Aproximativ 10% prezinta metastaze la diagnostic, cel mai frecvent in plamani.
Standardul operational este lobectomia. Ocazional pot fi rezecate si tumori pulmonare.

Urmatoarele forme patologice tumorale sunt indicate pentru operatia de transplant hepatic:

• leziuni multifocale sau solitare mari
• tumori care implica toate cele patru sectoare hepatice
• tumori localizate central care implica structuri hilare principale sau vene hepatice principale.

Laparotomia este optiunea pentru nivele de alfa-fetoproteina ridicate dupa rezectie. Complicatia cea mai importanta este hemoragia intraoperatorie.

Transplantul hepatic ortotopic este recomandat la copiii cu tumori nerezecabile sau care prezinta rezistenta la chimioterapie.
Toracotomia si rezectia metastazelor pulmonare este de asemenea importanta.

Chimioterapia joaca un rol important pentru reducerea tumorala in hepatoblastoame inca nerezecabile. Agentii eficace sunt: vincristina, doxorubicina, cisplatinul, ciclofosfamida si 5-fluorouracilul.
Cisplatinul este agentul chimioterapic care actioneaza cel mai eficient unic. Acesta este frecvent combinat cu doxorubicina. Incercarile de reducere a efectelor ototoxice ale cisplatinului au dus la folosirea de carboplatin.

Chimioterapia preoperatorie poate eradica complet metastazele pulmonare si afectarea multinodulara tumorala hepatica. Este inceputa cu 4 saptamani dupa operatie pentru a permite regenerarea hepatica. Tratamentul consta in 6 cicluri de chimioterapie administrate la fiecare 2-4 saptamani; nivelul de alfa-fetoproteina este utilizat pentru monitorizare.
In aditie la chimioterapicele mai sus amintite, etoposidul si carbiplatinul sunt folosite impreuna cu transplantul hepatic pentru controlarea recurentei tumorale.

Utilizarea agentilor antiangiogenici, cum ar fi factorul de crestere endoteliala si factorul de supresie tumorala s-a dovedit adjuvanta in imbunattatirea raspunsului la tratament la pacientii refractari.

Chimioterapicele au efecte adverse importante, astfel:

• majoritatea determina mielosupresie si pancitopenie
• cisplatinul si carboplatinul sunt nefrotoxice, ototoxice
• doxorubicina este cardiotoxica, etoposidul si doxorubicina sunt cancerigene
• frecvent este afectata dezvoltarea mentala si initierea vorbitului.

Prognosticul este favorabil in rezectia completa si chimioterapie adjuvanta, rata de supravietuire la 5 ani fiind de 100%. Pacientii cu histologie favorabila si rata mitotica scazuta, cu rezectie completa nu mai necesita chimioterapie.
Alte morbiditati rezulta din conditiile precanceroase, complicatiile interventionale sau efectele toxice ale chimioterapiei.