Cancerul hepatic (de ficat)

Cancerul hepatic, cunoscut și sub denumirea de neoplasm hepatic, reprezintă totalitatea formațiunilor tumorale maligne care apar și se dezvoltă la nivelul ficatului. Studiile efectuate în rândul populației afectate au arătat faptul că această boală neoplazică se dezvoltă, de cele mai multe ori, pe fondul unei ciroze hepatice. [1], [2], [5], [19]

Epidemiologie

Cancerul hepatic este una dintre cele mai frecvent întâlnite boli neoplazice din întreaga lume. Rata de îmbolnăvire între bărbați și femei este de 4 la 1. Incidența maximă a cancerului hepatic are loc în decada a cincea de viață.

Numărul de cazuri noi de cancer hepatic diagnosticate în America de Nord este în ascensiune, iar în țările asiatice precum Japonia, cancerul hepatic reprezintă a cincea cauză de deces prin cancer în rândul femeilor și a treia cauză de deces prin cancer în rândul bărbaților. În aceste țări boala canceroasă hepatică apare mult mai devreme, la o vârstă mult mai tânără a persoanelor afectate, incidența maximă având loc în decada a treia sau a patra de viață.

În fiecare an sunt înregistrate aproximativ 310 000 de decese prin cancer hepatic, numărul de cazuri noi diagnosticate cu neoplasm hepatic fiind aproape identic. [1], [2], [6], [14]

Cauze

Există o multitudine de factori de risc care, în asociere, pot favoriza apariția tumorilor maligne hepatice.

• Infecțiile virale cronice - Infecția cu virus hepatic B sau C este asociată riscului crescut de apariție a cancerului hepatic. Persoanele infectate prezintă un risc extrem de crescut de a dezvolta tumora malignă hepatică. Modul de transmitere a infecțiilor virale hepatice se poate realiza prin contactul direct cu sângele sau fluidele organismului infectat, prin utilizarea instrumentarului chirurgical contaminat (de exemplu ace de seringă, sondă dentară etc.), prin raport sexual, prin transfuzarea sângelui infectat, prin conviețuirea cu o persoană infectată (membrii ai familiei, colegi în camere studențești), prin laptele matern, de la mamă la făt, deși în acest caz există posibilitatea vaccinării nou-născutului pentru a evita infecția cu virus hepatic B.
  
• Ciroza hepatică este asociată riscului de apariție a formațiunilor tumorale maligne hepatice. Studiile efectuate în rândul persoanelor cu neoplasm hepatic au relatat faptul că aproximativ 60-90% dintre acestea au fost diagnosticate în antecedente cu ciroză hepatică. Dintre persoanele diagnosticate cu ciroză hepatică, majoritatea au recunoscut consumul excesiv de alcool.
• Diabetul zaharat. Cercetătorii susțin existența unei legături între creșterea indicelui de zahăr din sânge și apariția anumitor tipuri de boli neoplazice. În cadrul diabetului zaharat are loc acumularea grăsimilor la nivel hepatic care, în timp, duce la dezvoltarea unor leziuni cronice hepatice cunoscute sub denumirea de steatoză hepatică (sau ficat gras). Din stadiul de ficat steatozic, procesul de alterare structurală poate evolua spre ciroză hepatică, iar mai apoi spre neoplazie hepatică. Persoanele cu neoplasm hepatic supuse unei intervenții chirurgicale de îndepărtarea a formațiunilor tumorale prezintă riscul de dezvoltare a unor noi formațiuni tumorale maligne la acest nivel.
• Obezitatea. În cazul persoanelor obeze, la fel ca și în cazul persoanelor cu diabet zaharat, are loc încărcarea ficatului cu grăsimi și de aici, în timp, se poate ajunge la dezvoltarea cirozei hepatice și în cele din urmă, apariția leziunilor canceroase.
• Alimentația. Consumul crescut de proteine de origine animală, grăsimi și zaharuri este asociat riscului de dezvoltare a cancerului hepatic. Alimentația vicioasă poate stimula procesele de elaborare și dezvoltare a formațiunilor tumorale maligne la acest nivel prin: aportul excesiv de produse cu conținut crescut de zahăr, aportul excesiv de carne hipercalorică, scăderea aportului de fibre vegetale, dietă săracă în vitamine și antioxidanți, anumite substanțe componente ale îngrășămintelor utilizate în tratarea fructelor și legumelor care la nivel gastric sunt supuse transformării enzimatice în substanțe carcinogene. Fripturile, prăjelile și produsele afumate conțin anumite substanțe chimice (de exemplu nitrozamine, hidrocarburi aromatice policiclice etc) care sunt substanțe toxice, cancerigene și care favorizează apariția și dezvoltarea leziunilor canceroase la nivel hepatic. După apariția cancerului hepatic este contraindicat consumul de alcool, cafea, zaharuri, aluaturi dulci, lactate fermentate, condimente etc. Alimentația bogată în fructe și legume proaspete este indicată atât persoanelor diagnosticate cu neoplasm hepatic, cât și celor sănătoase.
• Alcoolul consumat în exces sau pe o perioadă îndelungată determină apariția leziunilor structurale iremediabile la nivelul ficatului și se asociază riscului crescut de apariție a cancerului hepatic. După întreruperea alcoolismului sunt stimulate procesele de regenerare celulară la nivelul ficatului. În cadrul acestor procese regenerative pot avea loc anumite mutații genetice răspunzătoare de declanșarea procesului tumoral.
• Factorul genetic. Există anumite boli transmise pe cale ereditară, care favorizează apariția cancerului hepatic. Dintre acestea putem aminti: hemocromatoza transmisă pe cale ereditară, deficitul genetic de alfa 1 antitripsină, boala Wilson, tirozinemie ereditară.
• Medicamentele anticoncepționale administrate pe cale orală prezintă riscul crescut de apariție a unei leziuni benigne hepatice, cunoscută sub denumirea de adenom hepatic. În asocierea altor factori de risc, această leziune poate maligniza, dobândind astfel caractere de malignitate.
• Tratamentele hormonale. Administrarea de hormoni estrogeni poate determina apariția leziunilor precanceroase la nivel hepatic care în timp, sub acțiunea altor factori de risc, se pot transforma în adevărate leziuni canceroase. Administrarea pentru o perioadă îndelungată a hormonilor steroizi anabolizanți de către sportivi pentru stimularea capacității performative se asociază riscului crescut de afectare neoplazică a ficatului.
• Fumatul. Studiile efectuate în rândul populației diagnosticate cu neoplasm hepatic susțin existența unei asocieri între fumat și apariția tumorilor maligne hepatice. În compoziția fumului de țigară se găsesc multiple substanțe cancerigene precum benzen, formaldehidă, acrilamidă, amine heterociclice, hidrocarburi aromatice policiclice, substanțe care pot favoriza dezvoltarea leziunilor canceroase.
• Deprimarea sistemului imunitar. Persoanele infectate cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sunt de cinci ori mai predispuse apariției leziunilor canceroase la nivel hepatic, în comparație cu persoanele sănătoase. Transplantul hepatic este asociat riscului crescut de apariție a cancerului hepatic din cauza medicametelor imunosupresoare administrate (în acest caz steroizi și ciclosporină) care determină alterarea capacității de apărarea antitumorală a organismului.
• Vârsta. În țările dezvoltate precum America, Australia și Europa, incidența maximă a cancerului hepatic se găsește peste vârsta de 60 de ani.
• Genul. Bărbații sunt de patru ori mai afectați de cancer hepatic decât femeile.
• Expunerea profesională la substanțe chimice se asociază riscului crescut de apariție al cancerului hepatic. [3], [11], [14], [15], [20]

Morfopatologie

Carcinomul hepatocelular este cea mai frecventă formă histologică de cancer hepatic. La examinarea macroscopică (cu ochiul liber) carcinomul hepatocelular se prezintă ca o formațiune tumorală maronie, de consistență scăzută.

Există mai multe tipuri histologice de carcinom hepatocelular. Clasificarea morfopatologică clasică descrie carcinomul hepatocelular nodular, masiv și difuz. Conform clasificării OKUDA amintim:

• carcinomul hepatocelular infiltrativ care apare sub aspectul unei formațiuni tumorale slab delimitate;
• carcinomul hepatocelular expansiv care este o formațiune tumorală malignă bine reprezentată, delimitată de țesuturile în jur, care apare pe fondul unui ficat cirotic;
• carcinomul hepatocelular mixt care cuprinde atât elemente morfologice caracteristice carcinomului hepatic expansiv, dar împrumută și anumite caractere specifice carcinomului hepatocelular infiltrativ; această formă histologică de cancer hepatic apare în stadiile avansate de boală și se prezintă sub forma unei tumori maligne extinse la țesuturile învecinate, cu multiple metastaze hepatice parenchimatoase;
• carcinomul hepatocelular difuz apare în ciroza hepatică și prezintă multiple formațiuni tumorale nodulare de dimensiuni reduse (în general sub 1 cm), fără existența unor căi de comunicare între ele care cuprind întreaga suprafață hepatică.

Există și alte forme histologice de tumoră malignă hepatică precum:

• colangiocarcinomul, care este o formațiune tumorală malignă proliferativă dezvoltată la nivelul epiteliului ductelor intrahepatice, înconjurată de o stromă cu structură fibroasă, abundentă, cu capacitate de invadare a canaliculelor biliare; acest tip histologic prezintă un prognostic mai favorabil în comparație cu carcinomul hepatocelular;
• angiosarcomul se dezvoltă la nivelul endoteliului capilarelor sinusoidale intrahepatice și are aspectul unor formațiuni tumorale nodulare multiple care comunică prin anumite punți de legătură, cu multiple zone de sângerare;
• hepatoblastomul este o formațiune tumorală malignă rar întâlnită la copiii sub 5 ani, care asociază un prognostic sumbru și îmbracă aspectul unei tumori maligne voluminoase alcătuite din hepatocite embrionare și fetale. [1], [4]

Stadializarea clinică

Clasificarea TNM elaborată de către AJCC (American Joint Committee on Cancer) este utilizată de către medicii oncologi pentru încadrarea corectă a formațiunii tumorale maligne pe stadii evolutive, urmând ca pe baza acesteia să fie elaborate schemele de tratament chimio-  şi radioterapic.

• T - tumoră primară;
• T0 - absența tumorii primare;
• T1 - formațiune tumorală malignă cu dimensiunile până în 2 cm, fără diseminare vasculară;
• T2 - formațiune tumorală malignă cu dimensiuni până în 2 cm, cu diseminare vasculară sau multiple formațiuni tumorale maligne cu dimensiuni până în 2 cm, care interesează un singur lob hepatic, fără diseminare vasculară;
• T3 - formațiune tumorală malignă cu dimensiuni peste 2 cm, cu diseminare vasculară sau multiple formațiuni tumorale maligne cu dimensiuni până în 2 cm, care interesează un singur lob hepatic, cu diseminare vasculară;
• T4 - numeroase formațiuni tumorale maligne care interesează cei trei lobi hepatici, cu extindere spre vena portă sau venele suprahepatice.

• N - afectare ganglionară;
• N0 - fără afectarea ganglionilor regionali;
• N1 - afectarea ganglionilor regionali.

• M - metastaze la distanță;
• M0 - absența metastazelor la distanță;
• M1 - prezența metastazelor la distanță. [1], [9], [16]

Semne și simptome

Manifestările clinice care apar în boala neoplazică hepatică nu sunt caracteristice patologiei hepatice. Persoanele diagnosticate cu neoplasm hepatic pot acuza:

• scădere ponderală;
• fatigabilitate;
• astenie;
• dureri abdominale localizate cu predominanță la nivelul hipocondrului drept;
• ascită;
• icter tegumentar (foarte rar).

Pe parcursul evoluției bolii poate fi decelată o formațiune tumorală la nivelul hipocondrului drept, care crește progresiv în dimensiuni, ajungând, în unele cazuri, în regiunea subombilicală.
În anumite situații, procesul tumoral malign se instalează brusc și se dezvoltă excesiv, determinând ruptura capsulei și invadarea structurilor învecinate. Aici sunt prezente manifestările clinice ale abdomenului acut:

• durere abdominală difuză, atroce;
• meteorism abdominal;
• întreruperea tranzitului pentru gaze și materii fecale;
• febră, frisoane.

Rareori procesul neoplazic poate debuta prin producerea unei obstrucții biliare cu sindrom icteric sau prin apariția metastazelor intrahepatice sau extrahepatice (metastaze în organele situate la distanță de tumora malignă primară).

În cazul pacienților cu ciroză hepatică, manifestările clinice care marchează apariția unor leziuni tumorale hepatice pot fi confundate cu semnele clinice generate de progresia bolii cirotice.

Sindroamele paraneoplazice reprezintă acumularea unor semne și simptome care nu au o legătură directă cu manifestările clinice ale formațiunii tumorale maligne dezvoltată la nivel hepatic, care pot apărea înaintea depistării acesteia, pot însoți boala neoplazică, pot dispărea după efectuarea terapiei cu citostatice sau radiațiilor ionizante și se pot manifesta din nou după apariția recidivei tumorale. Dintre acestea amintim:

• hipercolesterolemia (creșterea nivelului de colesterol în sânge);
• hipercalcemia (creșterea nivelului de calciu în sânge);
• hipoglicemia (scăderea concentrației de zahăr în sânge);
• eritrocitoza (creșterea numărului de globule roşii sangvine);
• porfiria (boală genetică determinată de alterarea sintezei hemului, componentă neproteică inclusă în structura hemoglobinei; din cauza alterării sintezei de hem are loc depunerea la nivel tisular a porfirinelor, compuși intermediari care intervin în alcătuirea hemoglobinei);
• sindromul carcinoid (se caracterizează prin triada eritem facial, scaune diareice și dureri abdominale periodice);
• instalarea precoce a pubertății;
• ginecomastie (dezvoltarea glandelor mamare la bărbați);
• apariția caracterelor de feminizare în cazul bărbaților;
• disfibrinogenemia (afecțiune ereditară caracterizată prin prezența unei anomalii structurale la nivelul unei molecule de fibrinogen care acționează prin elaborarea defectuoasă a coagulului de fibrinogen);
• criofibrinogenemia (afecțiune caracterizată prin desfășurarea proceselor de coagulare a sângelui în vasele de dimensiuni reduse). [1], [2], [7], [20]

Diagnostic

Diagnosticul de cancer hepatic este pus de către medicul oncolog după examinarea clinică minuțioasă a pacientului. Există o serie de investigații care vin în completarea diagnosticului clinic, după care medicul curant se poate ghida. Acestea sunt: ecografia abdominală, dozarea alfa fetoproteinei, CT abdominal cu substanță de contrast, arteriografia hepatică etc. Efectuarea examenului histopatologic este necesară doar în anumite situații speciale, atunci când există o slabă diferențiere a caracterelor exterioare ale unei tumori maligne de cea benignă. În acest caz examinarea microscopică a elementelor celulare intratumorale pot confirma sau nu diagnosticul de formațiune tumorală malignă. [8], [15], [21]

Investigații paraclinice

• Efectuarea analizelor generale al sângelui (hemograma și biochimia) pot indica prezența anemiei, creșterea VSH-ului, a fosfatazei alcaline, a 5-nucleotidazei și a transaminazelor (TGO, TGP) .
• Dozarea alfa fetoproteinei poate evidenția creșterea nivelului markerului tumoral specific hepatic. Valori crescute ale alfa fetoproteinei, care depășesc 500 micrograme/L au fost depistate în majoritatea cazurilor de cancer hepatic.
• Testul PIVKA II este o metodă de investigație și diagnosticare a carcinomului hepatocelular care poate prezenta creșterea valorilor des-gama-carboxi-protrombinei, element specific cancerului hepatic.
• Ecografia abdominală, o investigație imagistică larg utilizată în cadrul programelor de screening al populației care prezintă risc crescut de dezvoltare a neoplasmului hepatic, poate indica prezența formațiunilor tumorale maligne la nivel hepatic, oferind informații cu privire la dimensiunea acestora, gradul de extindere al procesului tumoral, posibilitatea invadării structurilor aflate în vecinătate și afectarea structurilor vasculare aflate în vecinătate (vena portă, venele suprahepatice).
• Computer tomografia (CT) cu substanță de contrast este investigația de elecție utilizată în explorarea cavității abdominale care oferă imagini de calitate net superioară celor ecografice. CT permite depistarea cu ușurință a formațiunilor tumorale localizate la nivel hepatic, chiar și a celor de dimensiuni reduse și poate indica prezența metastazelor intra- sau extrahepatice, localizate în organele aflate la distanță de tumora primară.
• Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este utilizată pentru efectuarea diagnosticului diferențial al carcinomului hepatocelular cu alte formațiuni tumorale benigne apărute la nivel hepatic, precum hemangiomul sau adenomul hepatic.
• Arteriografia este examinarea radiologică utilizată pentru explorarea unui artere și a ramificațiilor sale în scopul depistării anumitor defecte a suprafeței structurale irigate de aceasta. În neoplasmul hepatic, arteriografia evidențiază vascularizația tumorală care extrem de dezvoltată și dezorganizată.
• Laparoscopia este investigația care oferă oportunitatea efectuării unei ecografii și a unei biopsii pe cale laparoscopică. Este o investigație cu indicație largă care poate fi efectuată atât în scop exploratoriu, diagnostic, cât și preoperator, rezultatele astfel obținute putând determina modificarea schemelor terapeutice elaborate.
• Deși examenul histopatologic efectuat după prelevarea unor fragmente tumorale prin biopsie este o investigație sigură, care confirmă diagnosticul de tumoare malignă hepatică, utilizarea sa este limitată din cauza multiplelor metode noninvazive a căror precizie poate echivala rezultatul histopatologic și a efectelor adverse apărute postbiopsie precum: sângerare, infecții locale, multiplicarea celulelor neoplazice etc. [1], [8], [15]

Tratament

Carcinomul hepatocelular poate fi tratat prin multiple căi terapeutice precum:

• intervenția chirurgicală de îndepărtare a formațiunii tumorale;
• transplantul hepatic;
• criochirurgie;
• chimioterapia;
• chimioembolizarea;
• embolizarea arterială;
• alcoolizare;
• radioterapie.

Îndepărtarea chirurgicală a formațiunii tumorale este tratamentul de elecție în cazul pacienților nediagnosticați cu ciroză hepatică. În cazul acestor pacienți riscul de deces postoperator este minim, sub 5%.

În cazul pacienților diagnosticați în antecedente cu ciroză hepatică, intervenția chirurgicală de îndepărtare a tumorii maligne poate fi efectuată doar după compensarea bolii de bază. Cu toate acestea, există riscul decompensării cirotice după efectuarea actului operator și apariția precoce a recidivelor tumorale.

Testul cu verde incocianin (Indocyanine green) este o investigație utilizată în explorarea funcției hepatice, care poate indica riscul de decompensare hepatică în cazul bolnavilor cirotici. Incocianinul verde este o substanță administrată pe cale intravenoasă care, în funcție de capacitatea funcțională a ficatului, este eliminată din organism cu un timp de înjumătățire cuprins între 3 și 4 minute.

Transplantul hepatic este o metodă terapeutică rezervată deoarece există riscul de recidivă tumorală postoperatorie, favorizată și de terapia imunosupresoase asociată transplantului de organ. Transplantul renal efectuat după identificarea unor formațiuni tumorale maligne la nivel hepatic, se asociază unui prognostic bun.

Criochirurgia (sau crioterapia) reprezintă expunerea unor suprafețe tisulare sau a unui organ la temperaturi deosebit de scăzute, pentru a distruge leziunile canceroase care nu pot fi înlăturate prin efectuarea unei rezecții chirurgicale clasice.

Chimioembolizarea hepatică este o metodă terapeutică modernă a cancerului hepatic, efectuată pacienților cu contraindicații la rezecția chirurgicală tumorală, care îmbină embolizarea arterială cu tratamentul citostatic. Acestor două mijloace terapeutice li se adaugă administrarea de Lipiodol și Urografin. Această formă terapeutică este efectuată în laboratoarele de intervenție radiologică și constă în distrugerea vascularizării tumorale, în urma căreia se produce necroza formațiunii tumorale maligne. Lipiodolul și Urografinul sunt două substanțe care se fixează la nivelul țesutului tumoral cu rol în transportarea medicamentului citostatic în regiunea tumorală.

Embolizarea arterială este o metodă de tratament indicată în cancerul hepatic datorită irigării arteriale a formațiunii tumorale maligne apărute la acest nivel. Această metodă presupune efectuarea unei obstrucții arteriale în mod deliberat, pentru a împiedica vascularizarea regiunii la nivelul căreia este localizată tumora malignă.

Citostaticele utilizate în tratamentul cancerului hepatic sunt: Adriamicina, Cisplatinul, Mitomicina C. Cu privire la chimioterapia loco-regională se consideră că medicamentul chimioterapic administrat local oferă rezultate mult mai bune decât prin administrare sistemică. Tratamentele citostatice pot fi administrate prin cateter arterial percutanat sau prin cateterizarea chirurgicală a arterei hepatice. La nivelul cateterului se poate atașa un rezervor simplu subcutanat, prin intermediul căruia va fi administrat periodic medicamentul citostatic sau o pompă specială subcutanată prin intermediul căreia, asemenea injectoarelor automate întâlnite pe secțiile de terapie intensivă, va fi introdus tratamentul citostatic conform unui program bine stabilit.

Structura și funcționalitatea parenchimului hepatic este elementul principal care trebuie luat în considerare înaintea inițierii chimioterapiei. Toxicitatea citostatică eliberată la acest nivel poate duce la decompensare hepatică, mai ales în cazul persoanelor diagnosticate cu patologie hepatică înaintea depistării tumorii maligne apărută la acest nivel.

Alcoolizarea percutanată este o metodă de tratament paliativ al cancerului hepatic care presupune îmbibarea țesutului tumoral cu alcool prin injectarea unei cantități de alcool etilic cuprinsă între 8 și 10 ml. Această metodă terapeutică are drept scop diminuarea durerii în zona respectivă și distrugerea țesutului neoplazic (practic după injectarea substanței alcoolice are loc topirea progresivă a țesutului neoplazic). Alcoolizarea percutanată este una dintre metodele terapeutice recomandată formațiunilor tumorale maligne de dimensiuni reduse și a fost înregistrată chiar îndepărtarea în totalitate a formațiunii tumorale maligne.

Formațiunile tumorale maligne apărute la nivel hepatic care nu pot fi îndepărtate chirurgical pot beneficia de ablația prin radiofrecvență, rezultatele acestei terapii fiind îmbucurătoare. Pentru obținerea unor rezultate net superioare, se recomandă asocierea metodei Pringle (scăderea nivelului de căldură eliberată de vasele care irigă formațiunea tumorală). Cele două metode asociate trebuie efectuate în momentul intervenției chirurgicale, direct la nivelul ficatului.

Alte metode radioterapeutice:

• radioterapia cu lipiodol marcat cu I-131;
• radioterapa cu mărgele de sticlă marcate cu litriu;
• radioterapia cu anticorpi antferitină marcați cu I-131. [1], [2], [12], [13], [16], [22]

Evoluție și prognostic

Prognosticul carcinomului hepatocelular este rezervat deoarece majoritatea pacienților au decedat pe parcursul primului an de la precizarea diagnosticului. Colangiocarcinomul prezintă un pronostic mai favorabil.
În cazul pacienților supuși tratamentului de specialitate oncologic, supraviețuirea la 5 ani este de aproximativ 50%.
În cazul pacienților care nu beneficiază sau refuză tratamentul chimio- și radioterapic, supraviețuirea se limitează la maxim 4 luni.

Riscul de apariție a recidivei tumorale după îndepărtarea chirurgicală a formațiunii maligne, este de aproximativ 65% și depinde de tipul histologic al formațiunii neoplazice, statusul funcțional al ficatului și marginea de rezecție considerată siguranță oncologică.

Prognosticul tumoral depinde de:

• tipul histologic (prognostic sever în cazul carcinomului hepatocelular, prognostic favorabil în cazul colangiocarcinomului);
• invazia structurilor din vecinătate (inclusiv a vaselor de sânge care irigă zona afectată);
• dimensiunea formațiunii tumorale;
• afectarea ganglionară și apariția metastazelor intrahepatice. [10], [17]

Complicații

Profilaxia cancerului hepatic

Există anumite metode de prevenire a dezvoltării leziunilor canceroase la nivel hepatic:

• vaccinul antihepatic B este indicat copiiilor ale căror mame sunt diagnosticate cu hepatită B sau persoanelor care provin din zonele endemice;
• interferonul alfa prezintă acțiune antivirus hepatic B și C și împiedică dezvoltarea leziunilor tumorale maligne. [1], [18]